基因检测
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植入前基因检测的临床应用
植入前基因检测的临床应用

  植入前基因测试是一个广义术语,用于描述对卵母细胞或胚胎中一个或多个细胞的遗传分析以及分析结果的使用,以指导将哪些胚胎转移至子宫。当前能在体外受精周期的背景下进行植入前基因测试。植入前基因检测可用于评估父母体内已知的遗传疾病,这一过程称为植入前基因诊断。它可用于确定从认为遗传上正常的亲本获得的胚胎中是否存在非整倍性,这一过程称为植入前遗传筛选。肿瘤基因检测网使用“植入前基因测试”,“植入前基因诊断”,“植入前基因筛查”,“ PGD”和“ PGS”这两个词来搜索2000年至2014年12月之间的PubMed和Google Scholar。搜索相关研究。使用较大的随机对照试验。但对于新兴数据,仅来自会议摘要的数据可用。还查看最近的美国生殖医学学会第69届年会和美国人类遗传学会第63届年会的摘要。对美国会议进行评估是因为本次审查的重点是北美目前的植入前基因检测。遗传分析和辅助生殖技术的不断技术改进,以及对早期人类胚胎学生物学过程的更深入了解,产生临床数据,数据表明植入前遗传学诊断和植入前遗传学筛查的切实益处。这两种技术在全世界的生殖医学中越来越多地被使用。本文回顾植入前基因测试的两个方面,定义哪些患者是合适的候选人,并总结可用于进行此类干预的最佳技术,主要侧重于北美的临床应用。肿瘤基因检测网还将讨论这些技术的一些局限性,并列出未来的研究领域。
   植入前基因测试的真实利用率很难在国际上确定。1997年成立的欧洲人类生殖与胚胎学学会植入前遗传诊断协会试图追踪国际上进行的植入前遗传测试。根据其最新报告,从2009年12月到2010年10月,总共进行6160个植入前基因测试周期,其中3551个用于筛查,2609个用于诊断。这比以前的报告有了显着增加。在美国辅助生殖技术协会报告说,2012年进行的165 172个周期中有5%使用植入前基因检测,而周期是2007年的4%。但ESHRE和SART无法捕获所有周期数据并主要用作使用趋势的估算。植入前遗传学诊断确定从卵母细胞或从正在发育的胚胎活检的一个或多个细胞获得的极体是否包含与已知会影响一个或两个亲本的特定医学疾病相关的遗传异常。该技术于1990年首次成功用于通过Y染色体特异性重复序列的DNA扩增来鉴定患有隐性X染色体已知疾病的妇女的胚胎中的Y染色体。然后转移没有Y染色体材料的雌性胚胎。从那时起,植入前遗传学诊断已越来越多地用于减少传播已知遗传疾病的机会。在单基因疾病中,植入前遗传学诊断通常用于检测基因序列中与表型疾病状态相关的特定致病变异。例如包括F508突变与囊性纤维化发展的关系。由于外在能力和表达方式的差异,许多这样的遗传变异在不同的人中表现出不同的表型表现。尽管如此,当已知父母的特定DNA变异可能会对后代的表型产生有害影响时,还是应该提供植入前遗传学诊断。在进行测试之前,必须确定所讨论的遗传变异的遗传模式。例如囊性纤维化是常染色体隐性遗传疾病。因此,如果一个亲本携带单个F508突变,而另一个亲本没有已知的遗传变异,使后代容易患囊性纤维化,则不建议进行植入前遗传学诊断。但如果父母双方都是囊性纤维化突变的携带者,则需要进行植入前遗传学诊断。即使只有一位父母患有这种疾病,常染色体显性遗传疾病通常也需要进行检查。例如亨廷顿氏病是常染色体显性遗传疾病,因此所有患有这种疾病的父母都应接受植入前遗传学诊断。同样应向患有X连锁隐性疾病的女性提供有关该检查方法的建议。
   基因分型和直接测序是用于鉴定单基因疾病的最常用方法。因为在植入前基因活检时仅获得一个或几个细胞,所以这两种技术都需要DNA扩增。传统上这是通过聚合酶链反应方案完成的。然而,最近一些中心通过使用改良的全基因组扩增方案成功地实现高质量的DNA扩增,可用于单基因测试和23个染色体对筛选。使用单核苷酸多态性遗传单倍型的最新技术,称为karyomapping,也可以用于诊断单基因疾病。因为核定图使用基因型等位基因的单倍型,所以可以诊断单个基因分离障碍而无需实际知道具体的基因突变。最后,为确认精子和卵中的DNA均已正确扩增,ESHRE指南建议使用改良的连锁分析法,鉴定基因突变所在染色体的男性和女性样本中的多态性标记。通过确认紧密位于待测基因突变侧面的多态性标记,这种改良的连锁分析减少等位基因缺失的机会。缺失可能由于PCR过程中所有遗传物质的扩增失败而导致错误的结果,并且是单基因错误诊断的主要原因。基因扩增疾病,例如脆性X,也使用传统的连锁分析。该方法结合该家族多个世代的遗传数据,以鉴定包含感兴趣的病原体重复序列的突变X染色体。
   植入前遗传学诊断也可用于具有已知结构染色体畸变的父母。这样的像差可以以易位或反演的形式出现。相互易位通常涉及两个不同染色体的断裂和团聚以及交换无心末端片段。罗伯逊易位涉及两个近端中心染色体的融合和这些染色体短臂的丢失。 acrocentric染色体的短臂被认为几乎没有与临床相关的遗传信息。染色体倒置在同一条染色体上有两个断裂,或者在同一臂中,或者在每个臂中一个断裂,断裂点之间的片段反向。具有这种结构性染色体畸变的人通常具有正常的表型,因为即使没有按标准方式排列,也存在所有必需的遗传编码。因此,这些像差被称为“平衡”易位或反演。但这些人的后代处于“不平衡”易位或倒立的更高风险。儿童核型失衡的机会取决于父母的结构性染色体畸变的类型以及父母携带者的性别。后代的不平衡易位通常会导致怀孕失败或出生后出现严重缺陷。在不到1%的表型正常成年人中,存在结构性染色体畸变,但在有复发性流产史的夫妇中,有2-5%的一对伴侣中发现这种结构。但是,大多数北美专家和专业协会建议对父母的核型进行评估,作为对反复流产的夫妇进行诊断研究的一部分。
   在复发性流产和确定的结构性染色体畸变的情况下,许多生殖中心认为对结构性染色体失衡的植入前遗传学诊断是适当的,应与患者讨论。传统上在这种情况下使用荧光原位杂交。大多数FISH平台使用着丝粒和端粒探针,无法区分正常染色体和平衡重排。FISH不使用DNA扩增,因此不会引入源自扩增过程的错误,但是确实存在严重的局限性。包括杂交引起的错误,这可能导致特定荧光团信号的得分过高或过低。由于该程序的技术要求,当执行该技术的人员不熟练进行FISH分析时,更容易出错。此外,FISH通常不会评估不属于已知结构像差的染色体的倍性状态。在许多具有此类畸变的患者中,胚胎可能针对所讨论的染色体畸变处于平衡状态,但在其他染色体上仍具有非整倍性。 ESHRE的数据显示,在使用植入前遗传学诊断进行易位或倒位后,临床妊娠率令人失望。许多遗传学实验室最近偏移朝向微阵列的使用,无论是SNP微阵列或比较基因组杂交微阵列,执行用于染色体畸变。尽管此方法不能识别平衡的染色体错误,但可以识别所有23对染色体中的不平衡错误和非整倍性。微阵列植入前遗传学诊断结构性染色体畸变的回顾性和小规模前瞻性研究报告令人鼓舞的结果,临床妊娠率超过60%。其他一些应用程序仍有争议。植入前遗传学诊断可用于HLA分型。 6号染色体的短臂上有一簇基因,基因编码主要的组织相容性复合体及其HLA基因家族。HLA基因编码在免疫反应中起关键作用的细胞表面蛋白。如果所有MHC等位基因均处于遗传平衡状态,则MHC等位基因在特定单倍型中的频率会更高或更低。这种现象称为连锁不平衡,可能反映地理起源和种族交配方式,单倍型相对于其他单倍型的选择,等位基因的新近起源或某些单倍型中遗传重组的抑制。由于MHC基因非常接近,因此HLA模式通常从父母到孩子“遗传”。在大多数情况下,具有相同父母的两个兄弟姐妹拥有相同HLA基因的机会为25%。
   HLA编码的蛋白质在很大程度上决定免疫系统如何响应给定的细胞表面。因此,从接受HLA匹配的供体移植的人体组织或器官的人的临床过程要比接受非HLA匹配的组织或器官的人明显更好。当前,有孩子的父母如果患可以从组织或器官移植中受益的疾病,可以进行体外受精,并进行植入前遗传学诊断,以“发现” HLA匹配的胚胎。此过程的目的是让父母产生与HLA匹配的兄弟姐妹,他们可以充当受影响孩子的捐助者。尽管这种做法相对少见,但困扰着相当多的道德,道德和法律问题。目前,在专家或专业协会中尚未达成共识,即在大多数情况下,适合HLA分型的植入前遗传学诊断是适当的。性别选择是另一个有争议的应用。这种做法也称为“家庭平衡”,涉及一对夫妇,其中许多人不育,经历IVF周期,然后进行植入前遗传学诊断以选择特定性别。然后将所需性别的胚胎优先转移到子宫中。这种做法目前在许多国家是合法的,但在其他国家是非法的。没有选择的胚胎的命运仍然是道德和道德上的两难选择。许多夫妇通过将胚胎匿名捐赠给不育夫妇来解决这一困境。专家或专业协会之间没有共识,即在大多数情况下适合于平衡家庭的植入前遗传学诊断。发生医学疾病的倾向可以越来越多地与某些遗传模式联系在一起。表型性状与某些可识别的序列相关。随着基因诊断能力的不断提高以及肿瘤基因检测网对遗传学如何影响表型和疾病发展的理解,有可能在这些情况下使用植入前遗传学诊断。此类测试的伦理,道德和法律含义尚未明确定义。
   尽管隐性疾病的携带者和染色体重排平衡的携带者没有遗传病,但其后代受到感染的风险可能会增加。植入前遗传学诊断可以帮助这些人获得与普通人群一样的健康孩子机会。该技术是几种可用的生殖方法之一,包括配子捐赠和收养。国际专业协会认为,使用植入前遗传学诊断来避免已确定的遗传起源的亲代疾病的传播是一种适当的医疗程序。将来可能会变得越来越普遍,尤其是在拥有大量医疗资源的国家中。但是,在许多国家,可能无法为所有患者提供用于进行此类测试的财务资源。不管患者感觉是否有能力支付手术费用,均应由适当的医疗保健专业人员向符合条件的患者解释植入前的遗传学诊断。概述植入前遗传学诊断的适当,不适当和有争议的用途:常染色体隐性遗传疾病,其中父母双方都是已知的遗传携带者,例如囊性纤维化,Tay-Sachs病或镰状细胞病;一个或两个父母的常染色体显性疾病,例如亨廷顿氏病;已知的具有重要后果的遗传突变,例如BRCA基因的突变;X连锁疾病,例如血友病;平衡的染色体易位或倒位。尚未确定确切遗传原因的父母的医疗状况;评估某表型特征,例如头发的颜色,目前认为植入前遗传学诊断存在争议的情况:为了“家庭平衡”而选择性别;HLA匹配,目的是为现有患病兄弟姐妹创建组织供体;男性因素严重不孕的病例。
   随着具有可识别遗传原因的疾病数量持续增加,符合植入前遗传学诊断条件的患者人数可能会在未来几十年内增加。目前,许多通过植入前遗传学诊断评估的突变会导致特定的综合征,例如囊性纤维化。但是,现在已知许多常见的疾病,例如乳腺癌,高血压和糖尿病,都与某些遗传序列或突变有关。将来植入前遗传学诊断可能会用于检测易患某些疾病的遗传序列或突变。对遗传疾病进行孕前载体筛查也变得越来越普遍。在过去的十年中,许多专业协会建议对所有患者,不论其种族,都进行这种检查。这种普遍的筛查将导致鉴定更多具有遗传异常的患者,患者将适合植入前遗传学诊断。最初,指南建议根据携带者状态的频率和疾病的严重程度筛查某些种族是否患有特定的遗传疾病;但这样的种族准则正受到包括美国妇产科学院在内的专业学会的挑战。植入前的遗传筛选评估从胚胎或极体获得的细胞中是否存在非整倍性,这些细胞被认为是遗传上正常的。与植入前的遗传学诊断不同,这种做法存在争议。非整倍性定义为所有23对染色体中除二倍体以外的任何染色体拷贝数。非整倍体在人类胚胎发育中很常见,例如三体性和单体性。当前数据表明非整倍性发生在许多,也许是大多数胚胎中。非整倍体是导致早孕流产的主要原因,它经常导致甚至在子宫着床之前胚胎的发育停滞。植入前基因筛查试图鉴定具有整倍体核型的胚胎,选择将其用于子宫移植,从而提高每次胚胎移植的IVF效率。由于该过程是诊断性干预,因此不一定会通过每次IVF检索来提高妊娠率和流产率,包括通过多次冷冻胚胎移植累计所有胚胎的移植次数。但是,该方法的支持者坚持认为,这样做可能会提高每次胚胎移植的妊娠率,从而缩短受孕时间,减少每次妊娠流产的机会,在某些情况下还可以通过提高效率获得经济利益。该程序的反对者认为,没有足够的证据证明该技术的广泛应用是正确的。
   FISH是用于植入前基因筛查的第一个基因检测。 FISH具有几个优点,包括快速的评估样品时间。此外,FISH不需要DNA扩增,因此不存在扩增引起的错误。 FISH结果可能是错误的,因为杂交错误或荧光信号的主观解释错误。 FISH的另一个严重局限性是它无法评估所有23对染色体的倍性状态。CGH和SNP芯片越来越多地用于植入前基因筛查。微阵列平台具有同时评估所有23个染色体对的倍性状态的优势。但CGH和SNP微阵列是不同的技术,每种都有其自身的优缺点。CGH微阵列将样品的DNA产物与正常对照的DNA产物进行比较。中期染色体上的CGH是这项技术的早期应用。从活检的胚胎细胞和正常的DNA样品中扩增出DNA,并将所得的DNA产物与微阵列芯片上的一系列位点特异性荧光团杂交。然后,计算机将样品中每种荧光团与对照的荧光强度进行比较,以确定样品的倍性状态。CGH微阵列执行速度相对较快,通常在遗传学实验室收到细胞后12小时即可获得结果。缺点包括扩增过程中可能引入的错误,以及CGH无法检测三倍体,即所有染色体中都存在三体性。另外,CGH无法检测到单亲二体性,即两个染色体对都相同的情况,因为CGH微阵列使用比率标记而未获得基因型。SNP微阵列还可以在分析之前扩增从胚胎活检组织中获得的胚胎DNA。然后将这种DNA产物在某些SNP特异性位点杂交到微阵列芯片上。杂交的位点具有活化的荧光染料,该荧光染料发出由计算机扫描仪读取的光信号。这些光信号的强度允许对每个给定的SNP进行基因型确定,然后将其图形显示为直方图。与CGH微阵列不同,SNP微阵列不使用已知的正常DNA样品,而是将结果与正常参考基因组进行比较。SNP微阵列用于植入前遗传筛选的一个优势是它们能够检测相对较小的缺失和重复,同时评估所有23对染色体的非整倍性。此外,由于SNP微阵列具有特定的等位基因基因型,因此与亲本DNA进行比较可以确定该DNA是来自母亲还是父亲。SNP芯片也可以检测单亲二体性。但SNP微阵列可能需要几天才能产生结果。尽管SNP相对于CGH具有理论上的优势,但回顾性和前瞻性试验的临床妊娠数据表明,当用于植入前基因筛查时,这两种测试具有可比性。
   实时PCR检测沿给定染色体的拷贝数变化,并将此结果与已知的正常对照进行比较。该技术可以快速评估23个染色体对非整倍性。但实时PCR只能检测每个染色体上相对较少的基因座,而且非常费力,因此很难同时评估多个样品。该技术不能检测结构性染色体畸变或单亲二体,虽然它可以识别三倍体。在植入前的基因筛查中使用实时荧光定量PCR可发现令人鼓舞的临床妊娠率。CGH,SNP和实时PCR分析之间的比较表明,每种技术均可提供准确的植入前遗传筛选结果。下一代测序也可用于23号染色体对胚胎植入前遗传筛选。该技术可扩增胚胎DNA,并将数百万个片段化的DNA序列与参考基因组进行比较。该技术可以评估沿每个染色体的特定DNA序列,还可以确定单个基因突变。因此,如果存在亲本遗传突变,则下一代测序可同时用于植入前遗传筛选和植入前遗传诊断。越来越多的基因组变异与某些疾病状态有关。这些可能是致病性,也可能不是致病性,需要进一步研究以确定其临床意义。目前尚不清楚植入前遗传筛选与其他序列同时测定的正确使用方法。下一代测序的广泛诊断应用使得将来有可能越来越多地使用该技术。2007年发表的一项前瞻性随机试验使人们对植入前基因筛查提高临床妊娠率的能力产生怀疑。使用FISH分析八个染色体,对35-41岁接受IVF妇女的卵裂期胚胎进行植入前遗传筛选。该研究发现,筛查对正在进行的妊娠率具有有害影响,接受植入前基因筛查的妇女为25%,未接受手术的妇女为37%。植入前基因筛查组的活产率也较低。在随后的一些临床试验中也报道类似的结果,试验评估使用FISH对卵裂期胚胎进行的植入前基因筛选。此外,一些人质疑FISH是否能从单个细胞中始终识别出零星的染色体非整倍性。试验在国际上引起了专业协会的建议,以劝阻这种检查的使用。
   自2007年试验以来,许多诊所用于进行植入前基因筛查的胚胎活检的测试平台和方法已得到改进。例如正越来越多地在胚泡进行胚胎活检发展,而非分裂期的阶段。临床数据表明,卵裂期的活检对发育中的胚胎造成了很大的侮辱,导致发育缓慢和胚胎死亡的可能性更高。数据还表明,胚胎的镶嵌水平在卵裂期可能比发育的胚泡期更高。即使在细胞诊断正确的情况下,这种镶嵌也会增加胚胎的误诊率。此外,一些专家认为,从镶嵌卵裂期胚胎中去除整倍体细胞可能导致更高的非整倍体细胞负荷,这可能会产生进一步的有害影响。临床试验表明,在胚泡期而不是卵裂期进行滋养外胚层活检以进行植入前遗传学筛查时,妊娠率更高。以前的数据显示,植入前的基因筛查无益处,而是在卵裂期而不是胚泡期进行活检。非整倍性发生在早期人类胚胎的所有23对染色体上。单个错误的存在通常会导致无法进行可行的妊娠。因此,确定有限数量的染色体的倍性状态的技术不如同时评估所有23个染色体对的技术。因为FISH通常只评估全部23对染色体中的一半以下,所以它很容易错过未经测试的染色体上的非整倍性错误。数据显示,使用不能评估所有23个染色体对的倍性状态的FISH诊断平台进行筛查无益处。目前已使用多种植入前遗传筛选测试平台,包括SNP和CGH微阵列以及下一代测序,来检测所有23对染色体中的非整倍性。植入前基因筛查的回顾性和前瞻性临床数据表明,与FISH技术相比,用于评估所有23条染色体对的遗传分析平台的妊娠率一直较高。如前所述,通过FISH在卵裂期细胞胚胎上进行植入前遗传筛选是有害的。然而在鱼后时代,回顾性研究和前瞻性研究报告改善的临床结局,包括使用滋养外胚层活检进行筛查和评估23对染色体非整倍性,从而提高妊娠率,降低流产率。尽管如此,一些专家仍然认为,仍然没有足够的证据支持植入前基因筛查的广泛应用。
   一些专家指出,试验中有许多评估卵母细胞取卵时卵产量相对较高的理想患者群体。这可能会导致更广泛人群的真正利益下降,因为这将减轻假阳性结果的影响。回顾性和前瞻性数据不鼓励使用FISH进行筛查。尽管每种用于评估23个染色体对非整倍性的技术都有其优点和缺点,但目前尚无临床证据表明一种方法在提高妊娠率方面具有优势。胚泡胚的胚层活检优于卵裂期或极体活检。因此,如果做出临床决定进行植入前遗传筛选,则应使用滋养层活检和可检测所有23对染色体非整倍性的遗传平台。数据表明,在冷冻胚胎移植过程中,与新鲜胚胎相比,IVF妊娠率更高,尤其是在积极控制卵巢过度刺激的情况下。专家担心的是,植入前基因筛查试验取得的部分成功可能是胚泡活检后通常使用的冷冻胚胎移植的假象。但最近的一项前瞻性随机对照试验比较采用植入前基因筛查和23对染色体对评估的临床妊娠率,并将其新鲜转移至对照组,发现植入率明显更高和每个治疗周期的分娩率。由于降低产科和新生儿的费用,单胚胎移植的医疗费用始终低于多胚胎移植的医疗费用。最近的前瞻性研究表明,对于预后良好的患者,如果采用单胚胎移植,则可进行植入前基因筛查。此外,与单独使用IVF相比,数据表明具有复发性流产史的女性在植入前基因筛查方面具有成本优势。植入前基因筛查通常用于生殖医学。根据ESHRE的资料,在10年间使用植入前基因测试的27 630个IVF周期中,进行16 806次的筛查。但由于过去卵裂期活检和FISH的缺点,许多专家和专业协会不愿意认可使用植入前基因筛查。当前,许多专业协会的官方建议不鼓励使用它。然而,随着支持植入前基因筛查的数据不断积累,似乎有可能在国际范围内对技术进行重新评估。
   尚不清楚哪些临床人群可从植入前基因筛查中受益。因为没有发布的指南建议进行筛查,所以没有定义适当患者群的公认指南。 ESHRE植入前遗传诊断协会回顾了10年的数据,医师引用的进行非整倍性植入前基因筛查的最常见适应症是高产妇年龄,IVF周期反复植入失败,反复流产和重度男性因素不育。2007年的研究评估35-42岁的女性,而不是经常性流产的女性。最近的一项前瞻性随机对照试验比较了21-42岁的不孕女性的临床妊娠率,该研究采用植入前基因筛查和23条染色体评估方法与新鲜转移至对照组的比较,发现筛查组的植入率和妊娠率明显更高。植入前基因筛查的下一步是什么?ESHRE PGD财团筹划指导委员会的立场声明。欧洲人类生殖和胚胎学会PGD联盟。ESHRE PGD协会最佳实践指南,用于组织PGD中心进行PGD 植入前基因筛查。在美国使用植入前遗传学诊断和植入前遗传学筛查:辅助生殖技术学会写作组论文。非整倍性的植入前基因筛查。过去,主要针对某些患者亚组进行植入前基因筛查,包括那些受高产年龄,IVF周期反复植入失败,无法解释的反复妊娠丢失,因父母染色体畸变继发的反复妊娠丢失,反复的胎儿非整倍性或严重的男性患者因素不育。但是,缺乏将植入前基因筛查局限于这些人群的明确证据。先前讨论的最新数据似乎显示出一般来说对不育夫妇有广泛的益处。在专家就植入前基因筛查的应用达成共识之前,可能需要更多的数据和时间。概述植入前遗传学诊断的适当用途:目前尚不清楚将植入前基因筛查普遍应用于所有体外受精患者的价值;当前提供植入前基因筛查的诊所通常建议将其用于特定的患者人群,例如:患有无法解释的反复妊娠丢失或流产反复非整倍性的夫妇;IVF周期中反复植入失败;男性因素严重不育的男性;已接受植入前遗传学诊断测试的夫妇;希望进行单个胚胎移植的IVF夫妇。
   与所有临床诊断测试一样,误诊是主要问题。引起误诊的所有原因均可能导致假阳性和假阴性结果。假阳性结果对怀孕有不利影响,因为不会移植健康的胚胎。在假阴性结果的情况下,选择异常胚胎进行子宫移植,可能导致儿童遗传缺陷。植入前基因检测中有两类错误诊断:正确设置细胞诊断的细胞错误诊断和胚胎错误诊断。这些误诊是生物学,技术和方法学因素造成的。活检对胚胎的物理损害:目前尚无导致解剖畸形的证据;卵裂期活检与对胚胎的有害影响有关,包括发育滞后和子宫着床前胚胎死亡的比率增加,马赛克、等位基因脱落、放大误差、杂交错误、人为错误、由于植入前基因检测是一项相对较新的技术,胚胎活检的有害影响,尤其是与迟发性疾病有关的有害影响,可能直到这种技术所生的孩子长大后才会显现出来。细胞误诊是指与分析样品的真实遗传密码不同的遗传结果。与许多其他类型的基因诊断测试类似,由于多种原因会发生这种类型的错误。原因从人为错误到通过诊断方法和技术引入的错误。所有高度复杂的实验室都有多种安全措施和协议,可以最大程度地减少这些错误,因此,在大多数领先的实验室中,细胞误诊率相对较低。许多类型的植入前基因测试需要从一个或几个胚胎细胞中扩增极少量的DNA。因此如果此过程不成功,则无法获得可量化的结果。这种现象,称为扩增失败,在少于5%的样本中发生。尽管如此,遗传学实验室仍在不断改进DNA扩增技术,以减少诊断读数失败的样品数量。如前所述,人们认为胚胎镶嵌术在人类早期胚胎中很常见。尽管通过使用滋养外生组织活检可将镶嵌率降至最低,但滋养外胚层与内部细胞团之间的核型不符率为2-4%。因此即使采用最佳技术和最佳的植入前遗传学活检时机,早期人类胚胎发生的生物学仍可能导致胎儿核型与活检中获得的分析细胞不一致。正确诊断出所分析的细胞。但是,结果在临床上并不准确。同样,在正确的细胞诊断背景下,可能会误诊具有高遗传镶嵌性的胚胎,例如特纳氏综合征的那些。
   重要的是,滋养表皮细胞起源于滋养层,细胞的植入前遗传学检测类似于绒毛膜绒毛取样,这已被接受为护理程序的标准。因此,即使在进行精确的细胞遗传分析的情况下,植入前的基因检测将始终具有一定程度的临床误诊。提供医疗服务的人员,包括医师,遗传学家和顾问,必须告知患者植入前基因检测的这些固有风险。在整个过程中,强烈建议在进行植入前基因测试之前,由具有专业知识的医疗专业人员对植入前基因测试和遗传学提供建议,以帮助潜在患者了解这些风险。数个经过精心设计的前瞻性试验表明,植入前的遗传筛选可用于评估滋养外皮细胞中所有23对染色体中的倍性状态。但需要更多数据来定义这种受益的程度,并确定哪些患者人群将受益最大。包括肿瘤基因检测网在内的许多生殖医学中心目前都在进行内部前瞻性试验,以回答这些问题。但不了解任何大型,多中心且资金雄厚的研究都在研究这些问题。在就如何负责任地使用植入前基因筛查达成共识之前,可能需要进行此类研究。还已经引入几种相对非侵入性的技术,这些技术试图识别出最佳的子宫移植胚胎,从而提高IVF的效率。代谢组学是分析发育中的胚胎周围液体的生物化学的实践。代谢产物的化学模式被认为与健康的胚胎有关。尽管在体外受精中进行代谢组学研究的结果令人鼓舞,但仍缺乏明确的数据来始终以前瞻性的方式显示预测疗效。同样,中心评估延时摄影的某些细胞分裂方式是否可以帮助确定应将哪些胚胎用于子宫转移。新兴数据表明,当使用特定标准时,某些模式可能会带来选择优势。
   植入前的遗传筛查,代谢组学和延时摄影都试图通过选择最佳的子宫移植胚胎来提高IVF的效率。早期胚胎发生的过程是动态的。由于非整倍性或其他严重的发育缺陷,IVF期间产生的许多胚胎与生命不相容。现在,科学能够检测其中的一些问题。植入前的遗传筛选可通过遗传分析直接鉴定非整倍性,而代谢组学和延时摄影则试图评估胚胎发育和健康的间接证据。随着围绕这些技术的科学不断发展,将来可能不会使用一种方法,而是将这些方法的组合用于优化IVF的效率。植入前的基因测试为生殖医学领域提供一个动态的工具。随着科学的进步和遗传密码与疾病状态之间的相关性得到了更好的理解,植入前遗传学诊断的应用可能会增加。随着用于执行遗传分析的技术不断提高,此类测试的准确性和功效也会不断提高。植入前基因筛查未能使用较早的技术提供令人鼓舞的临床结果。但研究表明,更新的基因检测平台和对早期胚胎发生生物学的深入了解已在某些患者人群中带来了植入前基因筛查的明显临床优势。其他新兴技术的作用,例如代谢组学和延时摄影,优化妊娠结局的方法目前也正在探索中。该领域和专业协会的专家正在不断地重新评估生殖医学中植入前基因筛查的推荐作用。

 
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