基因检测
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BRCA基因测试计划
BRCA基因测试计划

  根据疾病预防控制中心的数据,乳腺癌易感基因突变测试是为数不多的具有有效性和实用性证据的基因应用之一,这些证据支持其在实践中的实施。但是此类建议未考虑经济角度。用于评估基因测试的可用评估工具,例如“实践和预防中的基因组应用评估”,并未提供有关经济方面的足够信息。此外关于实施和传播研究的有效性或投资回报的研究很少。经济评估在这方面可能是有用的,因为它分析基因组保健计划中现实条件下特定基因组测试的交付情况,该计划的基本目标是利用可用资源最大化人群的健康。两个乳腺癌/卵巢癌易感基因之一中显性突变的遗传导致2–7%的乳腺癌和10–15%的卵巢癌。预防方案的实施将减少这种遗传性疾病的负担,并在国家的公共健康基因组学政策已经制定,包括在预防医学的公共卫生策略的遗传干预。例如在意大利《2014-2018年国家预防计划》考虑区域BRCA的发展进行基因检测程序,因为这样的程序可以提高人们对遗传性癌症风险的认识,并降低BRCA相关癌症的发病率和死亡率。然而,目前尚不清楚哪种BRCA遗传程序最有效,因此应该实施哪些。在什么条件下是否可以认为基于人群的BRCA突变筛查物有所值?将BRCA测试仅限于高危人群是否能以可接受的成本获得最大的健康收益?还是开始测试患有乳腺癌或卵巢癌的个体以寻找先证者并跟进亲属之间的级联筛查是否更具成本效益?这项研究有两个目的。首先是确定BRCA基因检测计划,其成本效益已在已发表的经济评估中进行分析。第二个概述是基于成本效益,结构和主要假设,概述哪些BRCA测试程序可能准备好实施,并讨论将特定于环境的工具转移到其他方面的困难。
   这项审查是根据审查与传播中心关于对经济评估进行系统审查的指南和《对干预措施进行系统审查的Cochrane手册》进行的。广泛的纳入标准用于涵盖文献中BRCA测试程序的所有经济评估。甲BRCA测试程序被定义为任何类型的健康干预的,其包括BRCA在目标人群测试以减少乳腺癌和卵巢癌的风险的目的,例如通过预防性手术或突变的激烈监视阳性患者。根据此定义BRCA测试计划应包括以下组成部分:要测试的目标人群,遗传咨询,确定突变携带者的基因测试以及有或没有基因突变的个体的特定保健途径。认为适合纳入的研究应评估BRCA测试计划的成本和收益,以及所指定的随之而来的医疗保健途径。使用标准的全面经济评估设计的研究,例如成本效益分析,成本效用分析,成本效益分析或成本最小化分析。包括所有与健康有关和与癌症有关的结局。预计大多数研究将测量发现的癌症病例数,获得的生命年或质量调整的生命年。无论评估的角度如何都包括研究。使用以下数据库搜索相关研究:Medline,Embase,Scopus,卫生经济评估数据库,CEA注册管理机构,经济学文献索引,卫生技术评估数据库和国家卫生服务经济评估数据库。文献检索于2015年2月重新进行,以鉴定原始检索日期以来发表的任何相关研究。两名调查员独立进行文献检索,以提高敏感性。搜索词是根据研究的干预,结果和设计而开发的:“BRCA1或BRCA2”和“遗传或基因或基因组”和“经济或成本效益或成本效用或成本收益”或成本最小化”。在维护通用总体架构的同时,针对每个数据库调整了字符串。Medline和Embase的搜索策略包括MeSH词和主要搜索词的自由文本。还检索到的文章的参考列表,以识别潜在的相关研究。
   两名审稿人选择相关研究,删除了重复研究,并筛选返回引文的标题和摘要。明显不符合纳入标准的研究被排除在外。检索潜在相关文章的全文,并由两对审阅者独立检查以确定论文的资格。通过讨论解决分歧,并记录了排除的原因。由两名审稿人从纳入的研究中独立收集数据,并由第三名审稿人进行检查。数据提取侧重于关键的方法学特征,干预措施的关键特征和临床状况,测试范围以及医疗保健途径。还提取了其他信息,例如作者,期刊,资助声明和出版年份。使用两种工具评估质量:BMJ清单和卫生经济研究质量清单。前者对经济评价的质量进行定性评估,而后者则是定量的,使我们能够将两种方法结合起来。所述BMJ工具比QHES仪器更详细;BMJ清单上的每个项目都反映方法学过程的特定方面,而QHES列表则包括双管项目。在BMJ该工具专门识别每个潜在的方法错误并产生描述性的关键评估,而QHES工具则为每个纳入的研究提供总体评分。三名审稿人分别使用两个清单对研究进行质量评估。计算Cohen的kappa数量是为了量化审稿人之间的共识程度,而分歧则通过同行讨论来解决。由于质量评估主要反映研究遵循标准方法的程度,因此已努力评估每个研究的基本假设的合理性,以更好地评估研究结果的质量。由于研究之间存在重大异质性,因此无法进行荟萃分析。对确定的研究进行叙述性综合,以总结所纳入研究的关键特征,并比较研究问题,干预措施,方法和结果。在CEA和CUA中,主要结果通常表示为增量成本效益比,定义为两种替代干预措施之间的成本差异与结果差异之间的比率。决策者可以使用结果单位的最大可接受成本阈值来决定干预是否是对资源的有效利用。由于没有公认的ICER阈值,因此我们采用美国使用的最常见的成本效益阈值和英国。还提取塔夫茨医疗中心维护的CEA注册中心提供的ICER。在塔夫茨数据库中,所有原始ICER都转换为美元,并根据通货膨胀进行调整。
   电子搜索确定707个研究。标题和摘要筛选使该数目减少到29个潜在研究,并将其检索以进行全文审阅。经过全文审查后,又排除21项研究,剩下8项研究。附加的相关的研究中已更新的文献检索被确定。因此,系统评价总共包括九项经济评价,所有评价均发表在同行评审期刊上。并可应要求提供全文审查阶段排除的研究清单,包括排除的原因。纳入研究的关键特征。三项研究使用CEA,使用CUA,四和两个同时使用CEA和CUA。所有最近的研究,从2009年出版到2015年包括CUA。但一项研究评估BRCA测试这两个程序BRCA1和BRCA2基因;该例外包括BRCA1测试。六个经济评估认为乳腺癌和卵巢癌,二只提到乳腺癌,并仅与卵巢癌的一项研究。几乎所有研究都基于假设的BRCA遗传筛查程序,并使用其他研究提取的假设和概率来模拟基因测试的影响。两个衍生内部数据库的好处。只有一个研究进行基于试验的分析和推断,实验研究的成果,以获得长期的成本效用估计。时间跨度是一生的五项研究和70之间25年的三项研究,并在一个案件中没有指定。然而,所有研究的时间跨度都足够长,足以反映出成本和结果的差异。由作者声明的最常见的观点是社会的角度来看,但在四项研究的角度来看并没有明确规定。研究设计的主要批评是,分析的角度来看在只有五个九个的经济评估指出;作者宣称的观点仅与两项评估中的分析成本相符。与此相反,研究设计的所有其他方面几乎所有的经济评估。关于数据收集,存在几个问题。尽管大多数研究都指出干预措施的临床有效性,但是没有一项措施详细说明如何将多种来源的有效性数据进行合并。在六项研究中,健康益处得到重视,其中的主要影响是生活质量,而在其余研究中,健康措施是LYG或检测到癌症。在使用CUA中,使用的具体方法只给在两项研究,并从其中获得的估值对象。所有研究都对成本进行适当的衡量,但没有考虑对通货膨胀或货币兑换进行价格调整。关于结果的分析和解释,主要批评是如何使用敏感性分析,因为只有三项经济评估使用双向的分析来检验结果。的另一临界点是缺乏增量分析。在三大经济评估,程序描述的只与没有测试进行的情况相比;在另一种情况下,根本没有增量分析。
   总的来说,研究进行得很好,平均质量也很好。QHES的中位数为74,范围在37-96之间。随着时间的推移,研究质量逐渐提高,并且在研究期的过去5年发表了更高质量的经济评估。三位审阅者对评估集的平均得分为73.8,76.0和74.4。二分得分的一致性很高。三位评论者在10分之内对测试集中的研究进行了85%的评分,显示出非常好的一致性。需要最客观回应的标准获得最高水平的协议。协议水平最低的标准是讨论潜在偏差的大小和方向,并包括短期,长期和负面结果。已提取基本假设和主要模型输入以评估其对结果的影响。主要的关键问题是预防干预措施后风险的降低,预防性手术患者的依从性,高危病例亲属中BRCA检测的采用以及基因检测的成本。风险降低预防性干预措施后,乳腺癌和卵巢癌是在最近的研究中较高,因为它们基于更新的指南。这意味着可能会高估因近期研究减少风险降低而产生的成本效益比。与预防性手术患者依从性假定为100%的在一些研究中和只有一个研究中测试在灵敏度分析的患者依从性,表现出对结果的影响温和。仅在两项研究中指定了指数病例亲属中BRCA测试的摄取水平,且在50和100%之间变化但未经敏感性分析测试。但亲属中基因测试的50%符合率提供成本效益的证据。关于BRCA1/2基因检测成本,全序列分析之间存在实质性差别BRCA基因和特定的测试BRCA突变。测试要便宜得多,但是由于它们是特定于上下文的,因此其研究结果很难推广到其他环境。为了帮助解释,根据目标人群确定BRCA测试计划的四个主要类别:对没有癌症的个体进行基于人群的遗传筛查,无论是全面的还是针对祖先或种族的针对性;基于家族史的基因筛查,即,测试未患FH提示BRCA突变但未发现家族性突变的个体;基于调频的遗传筛查,即测试患有已知家族突变的未受影响个体;基于癌症的基因筛查,即测试患有BRCA相关癌症的个体,以防止其他原发性癌症的发生。
   最广泛的方法涉及对没有癌症的个体进行基于人群的基因筛查。三个研究主要集中在一个特定的族群,在以色列,美国和英国,德系犹太人社区,一个节目针对的普通人群。研究在包括AJ社会的目标,作为常规的遗传测试中,BRCA创始人突变试验,其测试只在三个特定突变BRCA;这些突变约占AJ血统家族中主要遗传的早发性乳腺癌和卵巢癌中可检测到的BRCA突变的95%。在第一个研究中,比较两种策略。首先向属于AJ社区的所有妇女提供了BRCA基因检测。对于这种种族,作者假设发生突变的概率为2.45%。第二种策略与当前的建议一致:基因检测针对具有一定风险的AJ社区女性提供,这是根据家族和个人病史的信息确定的。在这一人群中,BRCA突变的患病率高于先前的目标人群。在这两种策略中,那些在BRCA中取得积极成果的AJ妇女鼓励基因测试采取特定的预防性保健途径,包括预防性手术以降低卵巢癌和乳腺癌的风险,或者作为预防性乳房切除术的替代方法,通过磁共振成像和乳房X线照相术的监测来早期发现乳腺癌每年,然后进行根治性乳房切除术。对于这两种策略,作者均假设略多于50%的携带者决定进行预防性手术或监视。与基于FH的AJ妇女筛查相比,基于人群的方法节省成本,但没有与无检测策略进行比较。第二项研究仅关注AJ妇女的卵巢癌风险,并进行基于人群的基因筛查与未进行检测之间的比较。假设携带者对手术的依从性为50%,对BRCA携带者的预防性干预是双侧输卵管卵巢切除术。同样,在这种情况下,就BRCA测试的成本效益得出有利的结论。在第三项研究中,对四种假设情景进行比较,没有进行测试。假设BRCA突变发生率为2.5%,在AJ妇女中测试创始人突变。分析了四种预防干预措施。首先,所有携带者都要接受联合手术。在第二和第三种情况下,鼓励携带者分别进行预防性双侧乳房切除术或双侧卵巢切除术。最后,仅向他们提供监视。都假定运营商的合规性为100%,并且尚未通过敏感性分析进行评估。考虑到当前的阈值,分析建议对AJ妇女进行BRCA筛查仅当那些测试阳性的患者接受联合手术或乳房切除术时,突变才具有成本效益。认为双侧卵巢切除术可以将卵巢癌的风险降低到45%。目前,对于遗传性BRCA癌症,推荐的预防性手术是BSO,可将风险降低96%。此处讨论的前两项研究都考虑了这一点。
   对普通人群进行BRCA测试筛查,并且可以选择已确定的BRCA携带者来决定是否进行预防性手术。结果清楚地表明,基于人群的筛查过于昂贵,无法通过获得的健康收益来证明。在基于FH的筛查方法中,该信息是通过采访有关其个人和家族史的个人而获得的;为可能患有遗传性乳腺癌和卵巢癌的妇女提供基因检测。两次经济评估分析这种方法的目标人群是影响妇女用的FH暗示BRCA基因突变,并与他们的家人一个未知的基因突变。第一项研究包括乳腺癌或卵巢癌的FH强度不同的女性目标人群,发现BRCA突变的可能性为5、10或25-50%。在所有计划中,BRCA携带者均接受预防性手术。没有进行增量分析,并且将所有策略与无测试情况进行比较。结果表明,对未受影响的妇女进行BRCA突变可能性大于10%的测试非常划算。在第二项研究中,目标人群包括35岁的妇女,包括因其FH而处于高风险的妇女以及那些担心她们可能携带BRCA突变的人。在这两种情况下,识别BRCA基因突变的可能性均为10%,并且未鉴定出FM。对BRCA突变阳性的妇女进行预防性手术。与无需干预相比,该策略具有成本效益。利用来自敏感性分析的数据,作者们确定了“测试策略”即使在预先测试的突变概率小于10%的情况下也具有成本效益,只要突变的阴性结果导致高危女性的效用增加。第三种潜在的筛选方法是基于FM的遗传筛选,其中对先前确定的索引病例的近亲进行遗传测试。
   在第一个研究中,分析的两个BRCA程序中只有一个符合我们的纳入标准,因为另一个程序未包括遗传分析来识别具有癌症易感性突变的女性。医生对所有患有乳腺癌和卵巢癌的妇女进行BRCA1基因检测,而没有提供检测前咨询。如果发现BRCA1突变,则对亲属进行基因测试。对阳性亲属的预防干预是监视。与无干预措施相比,该计划在挽救生命年和遗传性乳腺癌诊断数量方面都具有成本效益。第二项研究评估西班牙一家医院进行的BRCA基因计划,以治疗遗传性乳腺癌。专门的医院单位进行遗传咨询,以识别罹患乳腺癌高风险的妇女。咨询后,对符合遗传性乳腺癌标准的家庭指标病例进行检测;如果发现BRCA突变,则鼓励所有近亲进行基因分析。BRCA高危家庭的携带者和女性接受严密监视,直到80岁或乳腺癌早期发作。测试阴性的妇女遵循标准的人群乳腺癌筛查程序。与不进行筛查相比,该计划被证明是经济有效的。成本效益分析仅集中于乳腺癌的早期监测和监测。没有考虑预防性手术对费用的影响或乳腺癌和卵巢癌的减少。第三项研究针对的是卵巢癌女性。考虑四种策略:不进行测试;不进行测试。使用妇科肿瘤学家协会的标准对高危妇女进行遗传性卵巢癌的检测;仅对患有浸润性浆液性癌的女性进行检测;并测试所有患有卵巢癌的妇女。如果这些妇女的测试结果呈阳性,则对其一级亲属进行测试,并进行降低风险的干预措施。根据目前的阈值,唯一显示出成本效益的计划是在根据妇科肿瘤学家协会的标准进行风险评估后,对患有癌症的妇女进行测试。
   在最后的筛选方法中,为诊断出遗传性癌症易感性的目的向患有癌症的个体提供基因检测。只有一项经济评估分析这种方法。该研究估计不同BRCA测试计划对50岁以下乳腺癌女性的成本和收益。根据乳腺癌的类型和发病年龄考虑几种测试策略。在基线分析中假设所有携带者都将选择进行手术,而敏感性分析中的依从性水平有所不同,乳腺切除术的最高水平为20%,BSO的最高水平为55%。亲属之间的测试未包括在模型中。如果对携带者的预防性治疗是预防性手术。对经济评价进行系统评价的主要挑战来自其高度的异质性,这意味着结果无法通过荟萃分析或其他定量综合方法汇总到各个研究中。因此,大多数的这样的点评,按照陈述格式获得的结果。就基因检测而言,以前发表的系统评价主要侧重于评估经济评估的方法学质量,或仅着眼于确定哪些基因检测计划得到经济证据的支持;因此,他们能够进行广泛的基因检测。系统评价的结果是,大多数基因测试的程序得到更好的医疗保健,但通常以较高的成本,节约资金只能在有案件的少数。结果是类似的其他保健地区,仅预防措施和现有的条件下治疗比例较低的成本节约。相对较少的系统评价都集中在一个特定的基因测试和只有一个分析BRCA1/2的测试,以识别可经济的证据支持使用特定的实验室方法的,用于检测的主要目的BRCA英国遗传服务的突变。相比之下,我们的系统评价使用定性方法来确定针对BRCA相关疾病的遗传保健计划,这些计划已准备根据成本效益证据在临床实践中实施。确定了四类基因筛查程序:基于人群的,基于FH的,基于FM的和基于癌症的基因筛查。
   对基于人群的BRCA1/2测试的成本效益估计表明,该策略目前过于昂贵。据计算,即使每个检测到突变的妇女都进行双侧乳房切除术和输卵管卵巢切除术,每获得一个QALY进行普遍筛查仍将花费超过100万美元。相反,如果携带者进行预防性手术,针对阿什肯纳兹犹太妇女的人群筛查似乎是合理且具有成本效益的。差异的原因不仅在于突变的发生率,还在于测试的价格,因为从普通人群中测试一名女性的成本至少比测试高出五倍一个AJ女人。尽管具有成本效益,但当前指南并未明确建议对AJ妇女进行基于人群的筛查,并且AJ遗传仅被认为是可能增加具有有害BRCA突变总风险的几种风险因素之一。在基于跳频的筛查中,分析的单位不是个人而是整个家庭。因此,应遵循三个步骤:通过对个人和FH的评估来识别高危个体,对受影响的家庭成员进行测试以鉴定出明显的FM,并且如果测试结果为阳性,则显然未受影响的家庭进行直接基因测试。FH的筛查的经济评估显示出两个重要的缺陷:没有讨论如何选择普通人群中的高风险妇女,从而未能详细说明相关费用,也没有在发现指标病例后对携带者的亲属进行级联筛查建模。在这些研究中计算出的成本效益比应被认为效用有限;需要更多信息以进行全面评估。
   基于调频的基因筛查通过直接检测患有乳腺癌和卵巢癌的女性来检测指标病例。如果在索引对象中发现突变,则对未受影响的亲属进行遗传分析。所有三项经济评估均显示出一定的成本效益证据。问题包括缺乏确定的患病女性的预先测试概率,仅研究两个BRCA1突变的决定,选择接受测试的索引病例的高危亲属的未知百分比以及对预防策略的不切实际的高预期遵从性携带者通过对所有患有乳腺癌和卵巢癌的妇女进行测试来限制从第一项研究中获得的有用信息的数量。在第二和第三项研究中,假设似乎更为有效,为30岁的乳腺癌和卵巢癌女性以及50岁以下的卵巢癌提供基因检测以鉴定指标病例。如果发现突变,则未受影响的亲属进行测试和预防性干预措施,提供给他们。在两项研究中,具有成本效益的策略都是根据个人和家庭标准,对有遗传性乳腺癌、卵巢癌风险的受影响妇女进行基因检测的策略。目前,对于测试的所有个人没有证据BRCA相关的癌症,无论其临床和家族史如何,都可以识别索引病例。最后一类研究包括基于癌症的基因筛查,这是一项针对乳腺癌女性人群的基因筛查研究,该研究按亚型和发病年龄进行分层筛查,目的是防止其他原发癌的发生,而无需考虑对亲戚进行级联测试。这种方法仅在特定条件下才具有成本效益。仅BRCA进行九项全面的经济评估基因测试。尽管应该提到方法上的局限性,但大多数都具有可接受的质量。例如,所包括的费用经常不足。因此,尽管社会观点最适合于卫生保健计划的分析,并且五项经济评估都采用了这种观点,但没有一个作者包括社会成本。值得强调的其他限制如下:基本情况估计的数据抽象报告的细节很少;没有任何评估将通货膨胀或货币兑换的价格调整视为考虑因素;仅进行三项经济评估适当的敏感性分析。最后,评估是在有限的国家和地区进行的,纳入的研究未解决结果是否普遍适用的问题。以前对以下方面的研究的回顾:BRCA基因测试发现类似的局限性,指出了方法上的多种多样,因此也存在透明度,可比性和可概括性的问题。
   总之,这项系统评价的结果表明,尽管基于BRCA1/2人群的筛查目前对卫生保健资源的利用效率不高,但基于人群的AJ社区筛查似乎物有所值。此外,FH的筛查很有可能证明具有成本效益,尽管需要进一步的经济评估,包括确定高危女性的成本,以充分证明这一结论。因为检测高危人群的咨询策略可能涉及初级保健医生,医生似乎尚未对遗传性乳腺癌和BRCA1/2检测做好充分的准备。最后,在与用于遗传性结直肠癌,遗传测试有用于筛选的成本效益没有证据BRCA1/2的乳腺癌和卵巢癌的新诊断的情况下,随后亲戚的级联测试。然而,就成本效益而言,基于BRCA1/2的基于癌症的基因筛查计划非常有前途。相反,需要更多高质量的研究来证明BRCA基因检测作为具有易感基因突变的受影响女性的二级预防手段的成本效益。无论如何,BRCA1/2测试的价格对于确定BRCA1/2测试程序的成本效益至关重要。如果测试成本大幅下降,那么本次评估中分析的所有BRCA1/2测试策略都可能成为具有成本效益的干预措施。

 
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