基因检测
基因检测
临床实践中的遗传诊断和检测
临床实践中的遗传诊断和检测

  为了谈论基因诊断和测试,肿瘤基因检测网首先需要就基因测试的含义达成共识。遗传诊断并不总是取决于核型或DNA研究。可以通过多种方式进行检查,包括体格检查,家族史,常规血液学,化学或病理学研究以及放射和电生理检查。例如,一家不承担基因检测费用的保险公司不能拒绝进行体检的费用,因为它恰巧揭示出可诊断出神经纤维瘤病的皮肤病变。同样,需要经过知情同意进行基因检测的机构审查委员会当然不能要求对胸部X线显示知情同意和支气管扩张导致Kartagener综合征诊断的X线知情同意。选择这些示例是因为它们说明了标准的医疗服务如何可以导致确定的遗传诊断。显然,基因检测的概念不能涵盖所有医学。基因测试必须专注于遗传学独有的测试。随着测试和已知疾病的迅速扩散,基因测试的概念正在发生变化。最初,基因测试主要是生化的。自从1959年LeJeune发现唐氏综合征的染色体病因以来,细胞遗传学的飞速发展导致了新的遗传学检测方法,例如条带和后来的荧光原位杂交,并发现了许多新的染色体疾病。
   在1970年代,分子遗传学的进步,包括限制性内切酶和人类基因的克隆,成为人类DNA研究的推动力,而人类DNA研究最终达到了人类基因组计划。在过去的20年中,可以进行DNA测试的遗传疾病的数量已经从大约10种增加到超过1000种,并且测试方法已经从依赖链接的方法转变为识别单个核苷酸小突变的DNA测序方法。随着分子细胞遗传学等新学科的发展,生化,染色体和DNA测试方法之间的区别变得越来越模糊。1999年,基因测试工作组将基因测试定义为:分析人类DNA,RNA,染色体,蛋白质和某些代谢物,以检测与遗传性疾病相关的基因型,突变,表型或核型,以用于临床目的。这些目的包括预测疾病风险,确定携带者,确定产前和临床诊断或预后。包括产前,新生儿和携带者筛查,以及高危家庭的检查。
   尽管即使体检,家族史以及放射线和电生理检查即使导致遗传病的诊断也似乎被排除在外,但这一定义仍然非常广泛,涵盖了许多非遗传学家通常要求的检查。同时,工作队的定义排除了亲子鉴定,因为它不能检测疾病,也排除了研究性研究,因为它们并非旨在用于临床目的。由于其新颖性和快速扩散性,解释的复杂性,所揭示信息的敏感性质,有关基因检测的最新关注已集中在基于DNA的检测及其费用。
   基因检测可以根据其目的分类。1最明显的是诊断测试,其中基于DNA的测试用于确认或排除特定的遗传疾病。对智力低下的男孩进行脆性X检测是诊断性基因检测的一个例子。第二种,也许是最具争议的基因测试类型是预测测试。这包括症状前和倾向性测试。在症状前基因测试中,对健康人的延迟发作病情进行测试。阳性结果表明患者会发展这种状况,但没有表明何时会发生。对有亨廷顿舞蹈病家族史的健康人进行评估是症状前基因检测的一个例子。虽然无法治愈该疾病,但阳性结果可用于生命计划,包括生殖计划以及治疗。
   易感基因测试与症状前测试的不同之处在于,它可以告知个体患此病的风险增加或降低。但是,确定程度未知。这最常用于癌症易感性检测,其中阳性结果表明需要加强监测,而阴性结果意味着与普通人群相似的风险,但不可忽略。最终,这一领域可以扩大到包括各种常见疾病的风险估计,对环境风险因素的敏感性以及对药物和其他治疗方法的反应。第三类基因测试旨在帮助夫妻做出生殖决定。该测试包括载体测试,产前诊断测试和植入前测试以及体外受精。重要的是要了解生殖基因检测不一定与流产有关。当一个家庭决定因遗传病高危而开始或继续妊娠时,该信息可用于将来的计划,例如挽救婴儿出生时的生命。此处未详细讨论的其他类型的基因检测包括筛查新生儿和特定种族的筛查,以及针对亲子鉴定,接合性和法医鉴定的身份检测。
   在理想情况下,与其他测试方法相比,DNA测试具有较低的侵入性,成本更低且更准确。一个特别明显的例子涉及肌强直性营养不良,它在DNA检测之前通过肌电图检查证实为肌强直。该测试昂贵,痛苦且不完全准确,因为它无法区分肌强直性营养不良和其他较不严重的肌强直,也无法检测出表现为肌张力低下而非肌强直的严重先天性病例。当用于强直性肌营养不良时,用于诊断其他肌肉营养不良的方法,例如肌肉活检和肌酸激酶测定,通常是不确定的。
   在1990年代,尽管在强直性营养不良等疾病上取得了令人瞩目的成就,但DNA测试仍远未成为普遍的金标准。对DNA测试保持谨慎的原因与其他实验室测试类似:敏感性:尽管基因测试直接研究基因组,但敏感性不一定很高。异质性以及启动子或其他基因控制元件在被测基因部分之外的位置是DNA测试无法识别受影响个体的最常见原因。特异性:诊断并不总是通过DNA变化来进行。一些基因变化是无害的变异,单个基因的突变有时会导致几种不同的疾病。许多基因测试的解释可能很复杂,因为1)给定突变的影响可能会被其他基因和环境所改变;2)给定基因的不同变化可能产生不同的结果;3)灰色区或中间等位基因可能导致仅在少数情况下会引起疾病;4)其他基因,环境和个体因素会影响外貌,因此具有完全相同的基因变化的两个人的临床表现可能完全不同,以及5)“引起突变的疾病”可能不会受到影响。不幸的是,许多实验室在解释测试结果时仅向从业人员提供有限的帮助。
   成本和可获得性:基因检测是劳动密集型的,实验室可能无法收回针对罕见遗传疾病进行检测的成本。一些更常见的疾病的确具有获利潜力的测试已获得专利。最终结果是,大多数DNA测试昂贵且仅由少数几个实验室进行。此外,某些测试仅在研究的基础上可用。基因测试的市场营销很密集。不仅遗传学家,而且所有从业者,甚至在某些情况下,甚至公众也都可以接触到各种各样的基因检测广告。实验室倾向于强调可用测试的数量,但是从业者可能不得不寻找其他地方以获取有关测试敏感性和疾病发生频率的信息。遗传性周围神经病,也被称为Charcot-Marie-Tooth疾病,提供了一个示例。从遗传学的角度来看,CMT非常复杂。从理论上说,有四种主要类型可以在临床上或通过家族史加以区分。但是,实际上,CMT的临床特征经常重叠,家族史可能无法为任何特定的遗传模式提供明确的证据。每种CMT类型都分为多个亚型,这些亚型可以通过单独的基因突变来识别。因此,基因检测对于确认诊断和建立遗传模式非常重要。
   知名的遗传实验室为CMT类型未知的患者提供“完整的CMT面板”。经验丰富的从业人员将认识到该面板并不是真正完整的,因为它仅包含已知引起CMT的20个基因中的9个的测试。这种理解对于解释至关重要,因为该面板上的负面结果并不排除CMT。此外,面板中包含的测试似乎是出于其技术可行性而非临床实用性而选择的。单一类型CMT1A占所有CMT的40%,并且可以通过相对简单的测试进行检测,但是该面板还包括几种非常罕见的类型,对患者和医生而言,最经济有效的方法是从测试最常见的疾病类型开始,但是不幸的是,市场营销往往会使医生远离这种常识性方法。更为复杂的是,有关可用基因测试的信息在互联网上比比皆是,尤其是在针对特定疾病的支持小组网站上。患者经常了解此信息,并要求进行特定的基因检测。
   为了最大程度地提高基因检测的益处,必须将检测针对患者。这需要临床医生和实验室之间的相互作用。临床医生必须使用所有临床信息来进行鉴别诊断。然后,临床医生和实验室研究人员都需要共同努力,设计出针对特定疾病的测试方法。最后,实验室必须根据经验数据以及所提供测试的理论敏感性和特异性提供对实验室结果的准确解释。准确的诊断取决于正确测试的管理,而这些测试并不总是最新的或最复杂的。马凡综合症是一种常染色体显性遗传结缔组织疾病,其特征是骨骼特征,眼部特征和心脏特征。几个著名的人物,均因马凡氏综合症而解剖主动脉瘤而死亡。尽早诊断对于在心脏并发症危及生命之前发现其至关重要,但是没有单一的诊断检测方法。
   尽管大多数证据确凿的马凡氏综合症家庭在15号染色体上的原纤维蛋白基因都有突变,但有些具有经典特征的家庭却没有可识别的突变。在这些家庭中,怀疑有第二个基因座。更复杂的是,有些病情较轻或其他结缔组织疾病的患者原纤维蛋白突变。因此,马凡氏综合症的诊断是基于结合了临床特征和实验室数据的系统。病人必须涉及三个身体系统,其中一个主要参与其中,才能被诊断出患有马凡氏综合症。就原纤维蛋白突变或受影响的一级亲属而言,遗传参与被视为一个系统的主要参与。大多数受影响的患者仅根据临床特征或结合家族史即可达到标准,但原纤维蛋白检测可在某些边缘病例中确诊,也有助于检测高危亲属,尤其是那些轻度或可疑临床患者特征。
   由于手指长且有马凡氏综合症家族史,因此推荐一名平均身高的健康婴儿进行评估。父亲符合马凡氏综合症的标准,因为他身材高大,有蛛网膜畸形,扁突外翻和主动脉根部扩张。无需进行原纤维蛋白检查即可确认其诊断。婴儿因为父亲的父亲受到影响而处于危险之中,但是需要更多的临床信息来确认他的诊断。在裂隙灯检查和超声心动图检查中发现晶状体半脱位和主动脉根部扩张后,该婴儿被诊断出患有马凡氏综合症,并跟踪其眼或心脏受累的可能进展。在这种情况下,一个高个子,很瘦的女人有脊柱侧弯和蛛网膜。她也精神迟钝。眼睛检查仅显示斜视,这不是马凡氏综合征的特征,她的超声心动图正常。因为她只有骨骼受累,所以即使她发生了纤颤蛋白基因突变,也不符合Marfan综合征的标准。因此,未指示原纤维蛋白检测,但患者仍需要诊断。她的认知障碍不是马凡综合症的一部分,但可能是正确诊断的线索。可能导致患有精神疾病的Marfanoid习性的疾病包括高半胱氨酸尿症,Lujan-Fryns综合征和镶嵌三体性8。6进一步评估显示尿液氨基酸正常,但皮肤活检证实三体性8镶嵌。这两个例子说明了临床医生和实验室如何一起工作。首先,发展出鉴别诊断。然后执行第一轮测试。如果未进行诊断,则会创建新的差异并订购更多的测试。可以重复此过程,直到做出诊断为止。重要的是要注意,临床发现指导实验室测试的选择,实验室测试结果可以指导进一步的临床评估。最终,诊断可能取决于临床特征,实验室结果或两者。
   亨廷顿舞蹈病是一种进行性神经退行性疾病,会影响运动和认知功能。发作是可变的,但通常是在4或5十年的生命。亨廷顿舞蹈病是由第4号染色体短臂上的DNA三联体重复序列的扩增引起的。在直接进行DNA检测之前,通常在症状恶化后才能进行临床诊断,直到尸体解剖才能确定。DNA检测非常准确,对诊断和症状前检测的特异性为98%,但不能预测发病年龄。正常的重复次数可以使患者完全不放心,既不会发展疾病也不会将疾病传播给后代。有一些技术问题需要考虑,包括“灰色地带”和中间重复编号,以使一些个体起病很晚甚至不受影响,但可以将疾病传播给他们的后代。然而,有关亨廷顿氏病症状前检查的主要难题是道德上的。可用的测试准确,价格合理,并且可以应用于个人,而无需测试其他家庭成员。从物理上讲,它不需要比放血术更具侵入性。尽管如此,这仍然存在很大争议,主要是因为亨廷顿舞蹈病的治疗仍然是姑息疗法。关于亨廷顿氏病症状前检查的主要难题是道德上的。
   从一开始,就已经认识到对症前检查应由患者决定。测试结果可以提供有助于生殖和生命计划决策的信息。对于某些处于危险中的人,结束不确定性是至关重要的,但是并不是每个人都想知道他或她注定会发展出无法预防或治愈的致命疾病。对于被发现受影响的人,潜在的不良影响是容易想象的,包括抑郁甚至自杀。失去人际关系;对订立长期承诺的担忧,例如教育,结婚或育儿;担心将病情传给后代;工作歧视和不确定性。甚至那些未受影响的人也可能遭受一些意想不到的后果,例如幸存者内。考虑到这些问题,对症前测试程序通常会在测试前涉及详细的方案,包括遗传咨询以及神经和心理评估。重要的是,在面对面的咨询过程中,应与患者在场的支持人员进行对症前检查的结果。
   乳腺癌非常普遍,到70岁时会影响所有女性的7%。这使乳腺癌成为易感性测试的潜在目标,但与此同时,它也带来了一些挑战。尽管约40%的乳腺癌是家族性的,但只有约10%的归因于可识别的遗传突变。10两个基因BRCA1和BRCA2约占可鉴定基因的85%,由于专利问题,在美国只有一个实验室能够提供BRCA1/2基因检测,每次检测的费用为3000美元。该实验室向所有女性保健提供者销售该测试,并为遗传学家,其他保健提供者和患者编写了有关该测试及其可能结果的教育材料。但是,测试结果的解释很复杂。阳性结果通常在临床上有用;但是,关于筛查和预防的确切建议仍然存在争议。使用已知的有害突变,终生癌症风险可能非常高,但是筛查并不完善。
   预防性药物仍处于研究阶段,甚至乳房切除术或卵巢切除术也不能预防所有乳腺癌或卵巢癌。此外,所有可检测到的突变中,多达三分之一是未知重要性的变体。为了确定给定的VUS是否追踪家庭中的癌症,上述实验室确实为某些亲属提供了免费检测。但是,医生必须根据患者的个人和家族史解释测试结果。除非有一个已知突变的家庭成员,否则BRCA基因测试的阴性结果只能提供有限的保证,即使如此,重要的是要记住>90%的乳腺癌病例不是由于BRCA突变引起的。因此,结果阴性的患者仍需要遵循人群筛查指南。即使在最令人放心的情况下,也可能存在复杂的咨询问题,例如幸存者内。测试之前和结果解释时的充分咨询通常需要训练有素的专业人员几个小时的时间。
   显然,由于BRCA基因测试的成本以及需要进行广泛咨询以最大程度地提高收益和最小化风险的原因,对整个女性人群甚至所有乳腺癌患者进行测试都是不切实际的。因此,必须设计一种算法来识别最有可能从基因检测中受益的患者。包含多个患有乳腺癌卵巢癌的个体,其绝经前发病的个体以及具有多个原发的个体的家庭最有可能发现可识别的遗传变化。许多保险公司,包括Medicare,已经根据患病家庭成员的发病人数和发病年龄制定了标准。最近增加了删除和主要重排测试,而不仅仅是经典突变,BRCA测试也得到了改进。另外的研究也正致力于发现其他有助于遗传性乳腺癌的基因。实验室已经发布了针对患者的广泛的教育材料,
   静脉血栓栓塞症是一个相对常见的事件,通常是多因素的。VTE的常见非遗传危险因素包括固定,损伤,某些恶性肿瘤,手术,分娩,以及在较小程度上口服避孕药和激素替代。几种遗传因子,包括因子VLeiden,因子II变体,蛋白S和蛋白C缺乏以及亚甲基四氢叶酸还原酶的不耐热变体,也都具有血栓形成风险。然而,由于大量的假阳性,非选择性基因测试是不切实际的。例如,因子VLeiden杂合子的VTE总体风险每年<1%,当然,这不足以证明为8%莱因V因子人群提供长期预防性药物的风险或费用。取而代之的是,必须检查具有V莱顿因子的患者,寻找其他遗传和环境风险因素,以确定是否有必要进行预防。如果终点是VTE,则仅具有单一遗传危险因素的个体为临床假阳性,会遭受相当多的不必要的花费和焦虑,但最终不需要治疗。患有VTE的高遗传风险的正阳性是具有多种血栓形成遗传风险因素的人。为了确定需要预防的人,无论是连续地还是在手术时或其他压力下,都需要进行预防,理想的测试策略是针对那些具有早发或多发VTE但仅有最小环境危险因素的人。美国医学遗传学学院关于因子V莱顿突变测试的共识声明13建议对患有早期,无缘无故或多发VTE的个体,以及在异常部位或有极少刺激的VTE的个体进行测试。他们还建议对具有悠久的VTE家族病史但不建议对普通人群,预期怀孕的健康女性,口服避孕药的使用者或健康的孩子进行检测。对于被测者来说,咨询是必不可少的,这样他们才能理解VLeiden因子如何只是许多危险因素中的一种而不是危险的遗传疾病。可通过互联网向公众提供一些优秀的资料。基层医疗服务提供者需要为越来越有见识的公众提出的问题做好准备。
   血色素沉着病是一种常见的疾病,影响1/200至1/400人,其特征是进行性铁超负荷。受影响的个体有严重并发症的风险很高,而这些并发症可以通过放血术完全预防。大约90%受临床影响的患者在两个HFE基因拷贝中均具有突变。血色素沉着病的基因检测相对简单,因为只有两个常见的致病突变。15,16为什么没有对该疾病进行基因检测成为常规?答案很简单–只有具有生铁证据的铁超负荷的患者才能从治疗中受益。因此,根据基因测试诊断出的人会进行生化检查,直到出现铁超负荷。由于其他因素,例如饮食和失血,这种情况仅发生在有血色素沉着病遗传证据的约40%至80%的个体中。此外,由于少数携带者确实需要治疗,因此通过家庭研究确定为携带者的个体仍需要进行生化检查。当然,也有HFE基因检测某些特定用途,如在极限情况生化诊断确认,遗传咨询的目的,在风险家庭成员的身份携带者的身份,使他们能够更早启动的生化测试。DNA测试之前的咨询将帮助患者和家人了解基因测试的好处和局限性,并为自己和家人做出最佳选择。
   肿瘤基因检测网不需要基因测试就可以告诉肿瘤基因检测网早期心脏病发作是在家庭中发生的。此外,许多已知的危险因素,例如高血压,糖尿病,血脂异常和肥胖症也是家族性的。尽管进行了广泛的研究,但仅对少数会增加冠心病风险的基因进行了临床测试。由于已知基因仅占心血管疾病风险的一小部分,因此错误的保证是一个重大问题。例如,与个人APOE2等位基因有0.76心脏疾病,相对危险度但这当然不足以证明放弃合理的生活方式预防措施,例如运动或低脂饮食。此外,过分担心同一项测试的不良结果可能会导致意外的生活方式改变。与载脂蛋白E4等位基因的人有1.5的相对风险冠状动脉疾病,理想情况下会向他们提供高级警告,以便他们可以改变自己的生活方式风险。但是,有些人可能会得出结论,如果他们注定要心脏病发作,那么他们最好还是继续吸烟。为了增加潜在的绝望感和失去个人控制感,ApoE4等位基因还赋予阿尔茨海默氏病≥2的相对风险。一些因得知自己遗传了“坏的”ApoE4等位基因而感到沮丧的人可能会选择甚至不尝试预防心脏病发作,因为他们宁愿突然心脏死亡而不是缓慢进展的阿尔茨海默氏病。另一方面,由于阿尔茨海默氏病可以在没有ApoE4等位基因的情况下发生,因此看护者可能对正常的ApoE结果抱有太大的信心,而无法为患有阿尔茨海默氏病明显临床特征的人提供服务。受到适当咨询的个人更有可能认识到风险和收益,拒绝对他们没有帮助的测试,并正确理解和使用有益的结果。
   遗传学是医学的快速发展领域。在过去的50年中,诸如生物化学,染色体检测以及最近基于DNA的检测等新方法导致可进行基因检测的疾病数量呈指数增长。然而,分子遗传学永远不会取代临床医学。历史和体格检查对于建立鉴别诊断至关重要,然后可将其用作选择相关基因检测,基因检测结果解释以及预防或治疗计划的指南。与患者的融洽关系对于解释测试原因,测试结果,治疗计划及其对其他家庭成员的影响。如今,遗传病患者的标准治疗要求初级保健提供者,专家,实验室和遗传咨询师之间的合作。

 
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