基因检测
基因检测
遗传测试对常见复杂疾病的易感性评估
遗传测试对常见复杂疾病的易感性评估

  在过去的十年中,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网对人类生理学和疾病的分子基础的理解取得巨大进步,这为将这种知识转化为个性化医疗保健和疾病预防的临床应用提供了巨大的动力。特别是,随着新技术使全世界的人们能够寻找疾病的可遗传分子成分,人类遗传学已经发展到一个广阔的领域。在二十世纪后期,该领域的巨大成功主要限于“发现导致孟德尔疾病的基因”。相反,随着人类基因组计划的完成,二十世纪初开始以全基因组关联研究为标志,该研究旨在发现常见复杂疾病的常见遗传变异。因此,毫不奇怪,基因测试一直是主要的发展领域,旨在从已投入基础生物分子研究的大量资源中获得切实的医学收益。遗传性单基因疾病患者的诊断和护理已取得重大进步,这在一定程度上是由于新开发的基因测试的可用性和使用。
   目前列出针对1,700多种罕见遗传疾病的基因检测,这一数字无疑将继续增加。除了国家医疗系统以外,一些私营公司还提供针对单基因遗传性疾病的基因检测,并且越来越多地提供基因检测,以建立对常见复杂疾病和性状的易感性。2009年7月,英国上议院科学技术委员会发布一份有关基因组医学的报告,强调了遗传学和基因组学对医学和公共卫生未来的重要性。然而,事实证明,解密基因组比对基因组测序更具挑战性。在疾病的易感性和预后方面,新的基因检测方法已经开始出现,无论是在使用的技术还是在解释方面,这些方法都比以往任何时候都更加复杂。许多基于许多流行病学研究的证据综合了多种遗传风险因素,并且需要任何标准医师培训以外的知识,才能正确解释结果。但是,在证明任何医疗好处的证据之前,此类测试正越来越多地提供给非专业人员,甚至直接提供给公众。
   尽管进行广泛的辩论,目前就如何最好地评估这些新的基因检测以及是否或如何规范其获取尚无共识。那么,科学家,医师和公众应该如何应对令人眼花now乱的基因测试呢?需要一个正式且科学严谨的评估过程,以区分准确,有用和安全的测试与不准确,有用和安全的测试。不幸的是,尽管在基因发现和功能基因组学研究上投入大量资源,但很少有资源用于基因测试的开发和评估。这反映在以下事实中:在2001年至2006年期间的所有人类基因组学研究出版物中,只有0.5%的出版物与基因测试评估有关。在没有适当评估的情况下实施新测试存在许多风险,包括错误诊断,错误的保证,不必要的焦虑,不正确地进行干预,浪费公共资源,公众对科学和医学专业的信心丧失以及造成相关危害。与测试或其结果。孟德尔疾病基因检测的评估已取得重大进展。对于复杂的疾病也不能说相同的话。尽管应采用许多相同的原则,但仍然存在重大和重要的差异,需要仔细考虑。尤其是,由于疾病罕见且突变具有很高的渗透性,因此对单基因疾病的检测通常具有诊断性或高度预测性。相比之下,对复杂疾病的检测可能只是较弱的预测性,因为疾病是由多种遗传和环境因素的复杂相互作用造成的,并且相关的遗传变异很普遍且渗透率很低。在这篇评论中将已经开发并成功应用的孟德尔疾病基因检测评估的原理应用于复杂疾病的基因检测评估,并重点介绍与疾病性质相关的特定问题,测试的性质以及可能的总体影响。
   出于本文的目的,基因测试被认为是一种基于人类核酸分析的测试。但是,分析和测试之间的区别与评估特别相关,因此值得强调。分析是一种分析,检测或定量样品中物质的方法,而测试是在特定背景下应用分析的方法。因此,术语“遗传测试”应视为描述使用检测方法检测以下内容的简写形式:1、具体的遗传变异;2、针对特定疾病;3、在特定人群中;4、用于特定目的。如果没有以这种方式明确说明基因测试,评估将产生有限的结果。评估的评估纯粹与其技术准确性有关,而评估评估则需要明确说明评估的背景和目的。单一测定法可用于多种不同目的的多种临床测试中,包括做出或排除诊断,指导进一步研究,疾病分类或分层,评估预后,指导和监测治疗,风险分层和人群筛查。此外,预测性或预后性测试可能包含一个数学模型,该数学模型使用了来自多个测定的结果。在每种情况下,如果要使测试有效,就必须达到使用目的。除了测试本身的特征之外,为了使任何临床测试达到其最终目的,必须结合相关服务或干预措施,以适当的方式进行测试。对测试的正确解释在很大程度上取决于所提供测试的上下文。它不仅是测定本身的固有属性,不仅取决于与测试相关的科学证据水平,而且还取决于实验室工作人员,临床医生和患者了解,处理结果并根据结果采取行动的能力。对于给定的测定,不同服务提供商的整合数量和水平在不同提供商之间可能相差很大,并且在评估基因测试服务时应予以考虑。
   评估基因测试的主要框架是由美国疾病控制中心开发的ACCE模型,随后得到了进一步扩展并得到了应用。同名框架的名称来自所评估的四个关键组件:分析有效性-分析方法测量或检测目标基因型的准确性和可靠性。临床有效性-测试将疾病与健康健康者区分开的能力,可分为两个不同的要素:1、科学有效性-基因疾病关联是真实的证据。2、临床测试性能-测试在使用环境中正确区分患病和健康个体的能力,即敏感性,特异性和预测值。临床实用性-使用该测试的风险和收益,以及该测试将以经济有效的方式带来改善的健康结果的总体可能性。伦理,社会和法律影响。
   在美国,ACCE框架已通过2004年启动的实践和预防基因组应用评估项目应用。该项目的目的是建立和评估系统的证据评估基因测试和基因组技术在从研究到临床和公共卫生实践的过渡中的其他应用的基于过程。在2004-2009年期间,EGAPP已经完成并出版四组证据的建议。尽管EGAPP的流程和方法是可靠且基于证据的,但在美国临床实践和转化研究计划中广泛实施其建议时遇到了挑战。此后,EGAPP项目将成为新建立的美国实践和预防基因组应用网络的重要组成部分,该网络将专注于将基因组研究转化为临床实践。在英国,基因检测网络根据ACCE模型开发了用于评估单基因疾病新基因检测的基因档案框架。GeneDossier流程是ACCE框架的简化版本,它使UKGTN能够以标准化和明确的格式及时评估单基因疾病的基因检测。建立了多学科评估程序,以使英国国家卫生局能够审查并决定应将哪些新的基因检测添加到国家基因检测目录中。一旦将基因检测列入目录,则有望在整个英国人口中公平使用,并且在临床上适当的情况下将由NHS资助。UKGTN指导小组将评估结果和建议提供给UKGeneticsCommissioningAdvisoryGroup,该小组将最终决定是否将基因检测纳入目录。
   UKGTN评估过程的重点是针对特定患者群体的新基因测试对临床途径的影响。需要评估改善护理,发病率和死亡率方面的积极影响,以此作为对该试验临床效用进行评估的一部分。评估过程的目的是作为国家调试过程的一部分,每年向NHS专员提供建议。UKGTN基因档案流程还制定了测试标准,该标准定义推荐使用基因测试的临床标准,并且是NHS分子遗传实验室进行调试和提供基因测试的一部分。UKGTN测试标准目前不是强制性的。UKGTN流程相对于美国EGAPP方法的优势在于它的相对速度,以及UKGTN能够直接为医疗保健基因测试的调试和提供信息的事实。在2004-2008年期间,UKGTN评估153份GeneDossier申请,其中122份申请被批准,而13份未被批准。自2005年以来,还批准124种基因检测的检测标准,现已公开提供。但是,与EGAPP不同,UKGTN仅限于单基因疾病的检测,迄今为止,UKGTN评估的大多数基因检测都是针对罕见的临床疾病,且预期年需求量很低;相比之下,EGAPP评估了这两种药物遗传学测试和基因表达谱分析。
   到目前为止,尽管23andMe,Navigenics和deCODEGenetics等公司已经有许多此类直接面向消费者的检测方法,但UKGTN和EGAPP都未评估过任何针对常见复杂疾病的遗传学检测方法。这些包括对血管系统疾病,脑和神经系统,癌症的易感性。已发表的文献还包含基于多种常见遗传变异的风险预测模型的示例,这些遗传变异带有或不带有“传统”风险因素。这些测试中的许多测试都利用全基因组阵列同时评估多达一百万个常见DNA序列变异,然后结合多个遗传风险标记来模拟该基因型的总体疾病风险。虽然通过GWAS识别的每个风险标志通常只对疾病的风险的影响小,基于多种风险标记组合的遗传概况可用于将人群分为高危或低危亚组,这些人群在整个终生疾病风险中可能存在较大差异。随着基因分型和测序的成本变得越来越便宜,基因检测的数量可能会增加,并且指出,只要医疗保健系统在不久的将来可能面临越来越大的压力来提供此类检测。
   这些基因测试应如何评估?与通常会产生高度预测或诊断结果的单基因疾病的基因测试不同,这些风险模型仅提供概率信息,该信息受环境暴露,个体行为和随机事件的影响很大。因此,可能需要修改和开发标准ACCE模型,以对这些类型的敏感性测试进行成功和有用的评估。诊断测试中有一个隐含的假设,即生物标记物是疾病存在的实际标记物。因此,有必要将诊断测试分为阳性或阴性,并在该范式内建立测试性能的参数,例如敏感性,特异性或预测值。相比之下,在预测性或预后性测试中,基因型实际上是表明对未来疾病易感性的危险因素;由于该疾病将来可能会或可能不会真正出现,因此在测试时尚无可用来判断结果的金标准。使用医学测试进行风险预测并不是什么新鲜事。最好的例子无疑是使用Framingham风险评分,QRISK或其他各种模型预测心血管风险。这些模型采用算法,结合流行病学研究得出的多个常规风险因素,包括行为和生化因素,以计算个人将来患病的风险。尽管围绕这种模型的评估已有大量文献,关于如何比较不同风险预测模型的临床影响并因此决定何时以及如何实施给定模型的研究仍缺乏共识。
   关注卡马替尼的肿瘤基因检测网建议评估风险预测模型的方法将需要与ACCE框架相结合,以便开发出一套完整的系统来评估对常见复杂疾病的易感性的基因检测。这种系统大致需要解决以下问题:有几种可能的原因可以预测未来的疾病风险。有人建议,遗传风险预测有可能改善整个疾病过程中的健康状况,包括一级预防以减少疾病的发病率和二级预防以改善早期发现;个人基因组学还可以通过使用个性化治疗和四级预防来提高生活质量,从而在三级预防中发挥作用。重要的是,为了评估测试的有效性,必须明确说明其目的并得出可衡量的结果;因此,测试的有效性不仅取决于测试本身,还取决于可用的干预措施和所涉及的专业服务。这包括实验室人员以及临床医生。这一点在DTC上下文中特别相关,在DTC上下文中,此类服务的提供可能会发生很大变化。
   分析本身的技术准确性,无论是使用SNP阵列还是测序,都是测试评估中最明显的方面,并且无疑是任何测试的关键部分。尽管传统上核酸检测的准确性非常高,但是随着每次检测检测数量的增加,即使很小的准确性损失也会产生深远的影响。例如,当前每个人的SNP芯片基因型超过500,000个SNP,因此需要多次重复才能确保每个位置的高确定性。如果使用重测序技术,这将变得更加关键,该技术具有数百万碱基对的基因型。实验室进行分析的能力也至关重要,可以通过诸如培训,评估测试的临床有效性可能是评估过程中最复杂的部分,并且需要大量的专业知识和资源。但是,通过将临床有效性分为两个独立的部分来部分地阐明这种复杂性,然后可以分别对其进行评估。
   验证每个基因疾病关联的有效性绝对至关重要,特别是在历史上一直被错误发现困扰的领域。特别是在GWAS中,这是一个主要问题,因为同时测试了多个独立的SNP。此外,由于与常见变异相关的比值比通常很小,因此大样本量和通过荟萃分析进行复制对于确保真实发现至关重要。关于GWAS发现的验证和复制的广泛指导已经发布,包括STREGA声明,专门针对GWAS的STROBE声明的扩展。从这个观点来看,几乎没有不同意见,即没有有效的基因-疾病关联,测试是无用的,甚至可能是有害的。尽管如此,2008年发表的对提供预测性基因组分析的7家DTC公司的评估显示,只有60%的基因-疾病关联性通过荟萃分析进行了审查,而在只有38%的基因-疾病关联性中,有统计学意义。
   尽管真正的基因-疾病关联对于使测试在临床上有效是必要的,但仅凭其本身还不够。测试的性能也必须在使用人群和临床环境中进行评估。预测模型的那些谁将会得到一个疾病和那些谁也不会准确区分的能力是其临床有效性。由于与多因素疾病相关的遗传变异的渗透率通常很低,因此,仅基于单个变异的任何测试都可能具有非常低的预测价值,因此,单独评估单个遗传易感变异的测试性能是不合适的。取而代之的是,需要评估多种易感性变体的组合的性能,以及对由于在此过程中包括或排除单个遗传变体而导致的临床歧视的逐步改善或恶化的评估。重要的是,临床有效性的第二方面不能通过个体基因-疾病关联的流行病学测量直接解决。简单地评估单个基因-疾病关联还远远不能评估多基因模型的临床有效性,因为还需要考虑各种其他影响,例如上位性和可变表达。当前的遗传风险预测模型通常使用简单的乘法模型,其中单个遗传变异的比值比通常来自单独的研究,并假定独立发挥作用。该假设可能是错误的,并且该方法与传统风险模型的开发形成了鲜明对比,传统风险模型的开发是在同一研究人群中同时进行所有风险因素的逻辑回归,
   另一个问题是,当前的基因组风险概况分析基于基因分型SNP,它们被用作真正因果变异的便利标记。通常假定单个SNP捕获与其连锁不平衡的附近基因座中的大部分潜在变异。但是,个体和人群之间重组热点的位置和单倍型边界的位置存在很大差异,因此似乎不可能在每个人中都呈现出遍布整个人口的可靠LD区块。因此,即使通过流行病学研究已经很好地证实了疾病关联性的SNP的测量,也可能在个体中产生错误的结果,因为该SNP可能不会与该个体的因果变异一起出现在LD中。最近,在对两家美国DTC基因组学公司进行的测试中,对该问题进行了重点介绍。此外,由于不同种族人口之间存在显着的遗传异质性,因此从一个人口中的研究得出的模型可能与另一人口不直接相关。研究表明,在大多数情况下,这种异质性主要与等位基因频率有关,而不是与风险本身有关,但也有相反的例子,其中一个共同的验证风险变异似乎并不授予在所有人群。
   已经提出了几种评估风险预测模型的方法,例如评估其校准和区分度。通常使用标准测试特征,例如敏感性和特异性,其中敏感性是在没有干预的情况下被正确分类为高风险的人在没有疾病的情况下继续发展疾病的比例,特异性是在正确的情况下被分类为高风险的人群的比例。低危者,不发展此病。有关这两种测量的信息通常使用假阳性率与真阳性率的操作员特征曲线分析进行评估。ROC曲线下方的区域可用来衡量测试正确区分将要患病的人和不会患病的人的能力。尽管此方法对于诊断测试非常有效,但其他方法可能更适合于风险预测,因为结果不仅是二分法,而且仍然会产生不可预测的影响。例如,为此目的,提出了基于在给定风险阈值附近重新分类为风险类别的个体数量的措施。每次将新的生物标志物添加到模型中时,还必须评估其对模型性能的增量影响。如果要在没有特定疾病症状的情况下将检测结果提供给人群,则检测的阳性和阴性预测值至关重要,筛查程序就是这种情况。基因测试的预测价值将在很大程度上取决于疾病的流行程度,以及由于年龄增长,合并症,竞争性死亡率和变异性的影响而计算出风险的时间表。随着年龄的增长。因此,至关重要的是,在评估基因测试预测疾病的能力时,既要指定使用测试的年龄范围,又要指定计算风险的时间范围。一项测试的临床有效性也直接与了解人群中感兴趣的遗传变异的频率有关,尤其是在种族差异显着的地区。
   测试的风险与收益之间的平衡目前是基因组风险预测模型的主要问题。与许多传统的危险因素不同,在传统的流行病学方法中,诸如相对危险度和比值比之类的标准流行病学方法提供一种有效的措施,可以消除该危险因素对疾病的影响,而遗传危险因素则不容易改变,因此相对术语在临床上无用。个体在特定时期内发展为特定疾病的绝对风险要有用得多,并且可以通过将个体遗传风险与人群发病率和死亡率数据相结合来进行估计。这种方法已经提出数种病症,包括改善心血管疾病的预测,并针对乳腺癌筛查,并用于所有主要的基因组风险分析公司。但是,为了使测试对指导干预具有指导意义,必须将绝对风险的预测与行动阈值结合起来,在此阈值之上,建议采取其他干预措施。如果没有替代干预措施,对于那些阳性或阴性结果的患者,如果是无法预防的疾病,或者因为不管结果如何,都可以使用相同的建议,那么不完善的预测性测试可能在临床上实际上是无用的,因为它将无济于事。在个人的管理上。
   在必须限制资源的国家资助的医疗保健系统的背景下,至关重要的是,要在整个人群中考虑干预措施的临床效用和成本效益,以便最大程度地获得医疗服务的公平性。测试服务,以及使用所需资源带来的好处。可以通过广泛考虑以下两个因素来评估临床效用:第一,根据社会合法性,有效性,有效性和适当性进行测试的目的;其次,从对社会的接受程度,获取的公平性和经济效率的角度来提供测试。重要的是,旨在预防或减少发病率和死亡率的干预措施的可用性和有效性对于评估测试的效用至关重要。但是,这样的考虑可能是不必要的限制。最近有人建议,对总体效用进行评估,尤其是对DTC测试,还应考虑个人效用,例如对个人的间接健康相关及其他非医疗利益。个体改变行为和生活方式的能力和意愿存在很大差异,这可能会对他们的健康产生积极影响,而基因组信息可能具有不同的用途。因此,在评估个人基因组学服务的整体效用时,应制定并应用评估个人效用的指标。现在正在开展更多的人群研究,例如以建立有助于基因敏感性测试的临床和个人实用性的因素。
   最后,基因检测的伦理,法律和社会影响是主要关注的问题。对于疾病的易感性,测试的积极预测价值具有重大的伦理意义,既涉及测试所致的心理伤害,也涉及个人自身或他人因测试而采取的任何措施。特别是,尽管在不同国家已经采取了多种多样的方法来解决这一问题,但普遍认为避免雇主和健康保险公司不公平的遗传歧视是可取的。数据或样本的所有权也存在问题,尤其是在快速发展的领域中,用于未来研究的基因组数据的先前存在可能具有很高的价值。尽管尚未普遍接受与个人基因组学有关的“隐私”概念,但广泛支持在提供测试之前确保尽可能高水平的知情同意并提供关于结果的完全保密性。当遗传变异的外来率低时是否需要专业的遗传咨询是有争议的,但是应该作出规定以确保个人了解其检测结果并知道在必要时应该去哪里寻求帮助。但是,人们仍然担心基因测试对家庭成员的影响,尤其是缺乏同意能力的人的自主权。欧洲人类遗传学会针对未成年人进行基因检测而制定的指南强调了在对儿童进行检测时进行遗传咨询的重要性,并建议仅在无法采取预防措施直到儿童成熟到足以理解的情况下,才能进行成人发病条件的检测决定及其后果。
   基因测试中最明显和迫在眉睫的重大发展是负担得起,快速且可靠的全基因组测序的问世。已测序的成本已经从估计30亿美元的2009年。评论员普遍认为,在未来几年内,以不到1000美元的价格进行全基因组测序在技术上是可行的。尽管生产出足够准确的临床下一代靶向测序仪可能需要花费更长的时间,但全基因组测序服务已经为富裕的客户提供,并且在进入临床服务实验室之前可能会变得更加广泛。这种发展最终可能导致将单一基因疾病和复杂疾病易感性的检测合并到单个检测中,并可能合并单个DTC检测服务。通过使用定制阵列,几家DTC公司已经提供了针对严重遗传病的基本诊断测试以及常见复杂疾病的风险预测。一旦个体获得了完整的基因组序列作为原始数据,他们将同时获得数千种孟德尔疾病以及对多种常见疾病的敏感性的化验结果。需要详细而仔细的解释。由于这两种类型疾病的可预测性之间存在根本差异,这可能会导致个人收到具有高度预测性和个人性的不良和潜在的意外结果。尽管大多数人的基因组不包含任何秘密的单基因疾病,但这种发展仍将强调知情同意和获得适当支持的重要性。
   基因组研究结果的不断增长和新实验室技术的发展,将为发展新的基因检测以建立常见复杂疾病的易感性提供动力。显然,对于许多这样的基因测试,当前关于临床有效性的证据很少,而且常常缺乏临床实用性。尽管提供此类检测所需的证据水平仍然存在争议,但如果要将检测实施到临床或公共卫生实践中,则检测和从检测中获得的个人基因组信息都需要以一致且严格的循证方式进行评估。虽然尚未确定此类基因检测的证据阈值,但评估框架和证据问题却已确定。越来越多的共识是,通过比较有效性研究和试点计划,其他医学领域的证据标准也应适用于基因组学。现在仍然是应用和提供必要证据的问题。
   尽管在过去十年中关注卡马替尼的肿瘤基因检测网对人类遗传学和基因组学的理解取得了巨大的进步,但仍有很多事情有待发现。因此,尚有大量科学证据支持在常见的复杂疾病中使用基因检测,包括多种遗传变异的作用,影响和相互作用尚待确定。变量和与年龄相关的外显率,潜在因果变体的标识以及环境因素的影响,因此,随着新发现的发现,基于当前知识的风险预测可能会发生变化。但是,从以下观点来看,几乎没有异议,即将来将有针对复杂疾病易感性的有效且临床上有用的基因测试,并且关注卡马替尼的肿瘤基因检测网最终将能够利用遗传因素来提高关注卡马替尼的肿瘤基因检测网的预测的能力。许多疾病。因此,一个简单的问题仍然存在:何时将有足够的有力证据和理解来使基因检测可用于提供有关常见复杂疾病易感性的医学有用信息?这只能通过以独立,结构化和明确的方式对证据进行评估来回答。
   在尚未达到关键证据量且未适当考虑利弊的情况下,在正式的卫生保健机构中提供此类测试将为时过早,并有可能损害公众对临床医学和基因组科学的总体信心。但是,只要提供者对测试的证据基础透明并提供适当水平的支持,向希望研究自己的基因组或直接参与研究过程的感兴趣的公民提供这种测试是适当的。为此,英国人类遗传学委员会目前正在制定和同意通用原则框架,旨在指导和促进DTC基因检测服务的良好做法。当前的挑战是管理科学,医学和商业界以及公众的期望,以便在防止潜在的新基因测试过早滥用的同时,最大程度地提高潜在收益。

 
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