基因检测
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卡马替尼针对晚期非小细胞肺癌患者
卡马替尼针对晚期非小细胞肺癌患者

  表皮生长因子受体罕见突变的发生率相对较低,并且MET扩增的患者对第一代酪氨酸激酶抑制剂有抵抗力。但是,主要耐药的机制尚不清楚。收集并跟踪了98例从未接受过TKI治疗并接受了卡马替尼治疗的患者的病历。在卡马替尼上进展后,使用下一代测序平台检测并分析了循环中的肿瘤DNA。探索了卡马替尼潜在的原发耐药机制。分别有21位和48位患者对卡马替尼产生了原发性和获得性耐药。原发耐药性患者的中位无进展生存期为1.8个月。治疗前52。4%患者携带S768I,23.8%L861Q,14.3%G719X和14.3%外显子20插入突变。大约23.8%的患者具有组合模式突变,而76.2%的患者具有单一模式突变。EGFR经典突变的联合模式的PFS比MET扩增和单一模式的联合。有6名获得性EGFR细胞外结构域突变的患者,5名的BCL2L11缺失,3名的MET扩增,1名的ERBB2扩增,1名具有MYC扩增,1具有PTEN突变,1具有PIK3CA突变和3具有未知状态。EGFR细胞外结构域突变,BCL2L11缺失,PI3K-AKT-mTOR信号通路,MET扩增,ERBB2扩增或MYC扩增可能有助于晚期非小细胞肺癌患者对卡马替尼的主要耐药分子机制携带罕见的突变表皮生长因子受体。该人群应考虑联合靶向治疗或化学疗法。
   活化表皮生长因子受体突变型肺癌对酪氨酸激酶抑制剂有显着反应,酪氨酸激酶抑制剂已替代化学疗法作为一线治疗药物。大约所有EGFR突变的十分之一是EGFR罕见在晚期非小细胞肺癌和它们的响应和TKI初级电阻载体被充分研究从7月2013到2016年十一月突变卡马替尼是一种喹唑啉衍生物,可逆地与EGFR蛋白的ATP结合位点结合,阻止肿瘤细胞过度生长。它在生物学上属于第一代TKI,主要在中国使用。
   对TKI的原发耐药性尚无严格定义,但在临床试验中,自初始治疗起3个月内疾病进展可认为是原发性耐药。目前认为,对TKI的主要耐药机制可能是与EGFR敏感突变共存的其他基因突变或旁路信号的激活。EGFR经典突变的耐药机制包括从头T790M突变,外显子20插入突变,PI3K/AKT,IGF1R,NF-κB依赖性途径以及凋亡蛋白BIM基因多态性的丧失。基于对EGFRcm中TKI的主要耐药机制的研究,MET扩增是否存在类似情况仍有待证实。
   寻找新的有效靶点是克服晚期NSCLC患者耐药性的关键策略。传统的基因组突变测试无法满足当前的临床需求。下一代测序是一个相对较新的基因组测试平台,可带来更高的通量,灵敏度和效率,并广泛用于临床实践和科学研究。与肿瘤活检相比,外周血中的循环肿瘤DNA越来越受欢迎。ctDNA优于肿瘤组织活检的原因有几个:它相对无创,高效且经济,是一种有前途的工具,可以进行动态监测,将来有可能取代组织活检。如果无法获得ctDNA,其他样本也可用于分析遗传特征。
   因此,关注靶向药的肿瘤基因检测网对卡马替尼在晚期MET扩增患者中的临床反应和推定的主要耐药机制进行了观察性研究。收集了来自血浆或胸腔积液的肿瘤活检和ctDNA,并使用下一代测序技术对170个与癌症相关的基因进行了分析。关注靶向药的肿瘤基因检测网进一步比较了原发性和获得性耐药组在临床病理特征和疾病进展后伴随突变之间的差异。
   关注靶向药的肿瘤基因检测网回顾性收集并收集了2013年7月至2016年11月期间在中国多个癌症中心诊断为肺腺癌的3117例患者的医疗数据。筛查了MET扩增的状态,并排除了经TKI治疗的患者。在中位随访6.2个月后,本研究分析了21例接受卡马替尼治疗的MET扩增患者,其疾病快速发展并在随访期间的3个月内进展。研究汇总了患者的人口统计学数据。在原发性和获得性耐药组中,对艾替替尼治疗产生耐药性之后,在疾病进展之前和之后,从血浆或胸腔积液中的肿瘤组织和ctDNA样本中收集NGS进行基因分析。突变的组合模式被定义为两种不同的EGFR突变体类型的共存。使用实体瘤反应评估标准的标准版本对临床反应进行评估15基于常规的想象检测。PFS是指从开始服用卡马替尼到通过RECIST标准确认的疾病进展或死亡的时间。疾病未进展的患者在最后一次随访中被检查。已获得正式同意,并且该项目已由医院伦理委员会批准。
   对于接近最小输入要求的样品,进行额外的捕获前PCR循环以产生足够的PCR产物进行杂交。该文库与定制设计的探针杂交,包括170个基因的所有外显子以及ALK,RET和ROS1的选定内含子,用于检测基因组重排。DNA测序在具有2×75bp配对末端读数的HiSeq3000测序系统上进行。使用Burrows-WheelerAligner将读段与人类基因组构建的GRCh37进行比对。分别使用MuTect和GATK生成体细胞单核苷酸变异体和插入缺失调用。体拷贝数的改变用CONTRA鉴定。
   使用SPSS软件分析临床和突变特征数据。分类变量比较采用的EGFR突变亚组间相比2和Fisher精确检验。使用Kaplan-Meier方法估算PFS率,并使用对数秩检验进行检验。
   除了潜在的可行的获得性遗传改变外,还发现主要抵抗力组具有比获得性抵抗力组显着更多的伴随突变。在主要耐药组中,最常见的伴随突变基因和模式包括TP53,NF1,DNMT3A,缺失突变,无意义的突变。在获得性耐药组中,最常见的伴随突变基因和模式包括TP53,SMARTA4,CDKN2A和缺失突变,和无意义的突变。
   肿瘤的异质性是晚期NSCLC患者对EGFR靶向治疗的主要耐药性的重要原因。在MET扩增患者中,分子异质性和复杂的突变模式是众所周知的。然而很少有研究解决这一罕见人群对卡马替尼的主要耐药性问题。这项研究提供了使用ctDNA样本进行遗传分析并关注原发性耐药的对卡马替尼产生抗药性的69名MET扩增患者的综合突变图谱。G719X,S768I和L861Q是原发性耐药组中最常见的从头突变。在这一组中,旁路途径的激活是主要的改变,包括EGFRECD突变,BCL2L11缺失和MET扩增。在对依替替尼产生抗药性后,疾病进展后,与获得性抗药性组相比,主要抗药性组具有更多的伴随突变,这与前一组的耐药机制更为复杂。
   在关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究中,约21.4%MET扩增患者在初始治疗后的3个月内对卡马替尼产生了耐药性。一项研究报告说,大约21.7%的患者在NSCLC中出现了对卡马替尼的主要耐药性,包括某些MET扩增携带者。在关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究中,G719X,S768I和L861Q携带者贡献了大多数原发性耐药患者。有力的证据表明,G719X/S768I/L861Q载波对第一代TKI的响应较差。因此,第二代TKI,如阿法,已被推荐来治疗这些患者。关注靶向药的肿瘤基因检测网还发现了三个外显子20ins携带者,其中一个带有S768I+L858R+D770delinsGY,它们在0.5个月内发展为疾病进展。一项研究表明,经TKI处理的EGFRV769_D770insASV携带者的TTP和OS分别为19.8个月和24个月;另一项研究显示,该生存期为16个月,比EGFRcm携带者差。尽管在关注靶向药的肿瘤基因检测网的案例中,对卡马替尼的不良反应可能会受到同时发生的S768I突变的影响,但对于最短的PFS,可以认为该点突变不敏感。
   MET扩增患者通常具有合并的突变,与EGFRcm并发时,有望比单一MET扩增获得更好的TKI反应。然而,与关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究中的其他突变型相比,MET扩增与EGFRcm组的结合表现出最差的中位PFS。其中一架是从头开始的T790M+L858R。在不同的研究中,从头发生的T790M突变的发生率从1%到65%不等,并且经常与EGFRcm联合出现。研究人员对218例MET扩增患者的TKI和化学疗法的疗效进行了研究,发现与其他罕见突变和复合突变相比,T790M携带者的PFS中位数最短,即使与L858R联合使用也仅1个月。在这种情况下,第三代TKI奥西替尼被推荐为有效的TKI。
   在关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究中,几乎有一半的原发性耐药患者出现了EGFR细胞外结构域突变和BCL2L11缺失,中位PFS仅1.8个月。最近,在肺腺癌中发现了一个新的EGFRECD体细胞突变M277E,并证明是体外致癌性突变。关注靶向药的肿瘤基因检测网发现一个ECDM277E突变,但另一个与S768I共存,如果在促进卡马替尼的原发耐药中起协同作用,则有必要在未来进行研究。体外研究还发现,BIM表达下调与EGFR突变型肺癌细胞对吉非替尼的原发耐药有关。已删除31个BCL2L11。使用BH3类似物进行个性化治疗可能会克服BIM多态性相关的TKI耐药性。值得注意的是,在关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究中,每5位获得BCL2L11缺失的患者中有4位是治疗前的S768I携带者。S768I和获得性BCL2L11缺失之间是否存在合理的联系,这有助于对卡马替尼的主要耐药性,仍有待进一步研究。
   关注靶向药的肿瘤基因检测网研究的主要局限性是回顾性设计和样本量小。尽管MET扩增患者的发生率较低,但关注靶向药的肿瘤基因检测网进行了全面的基因分析,并对原发性和获得性对卡马替尼耐药的患者的结果进行了比较。根据先前的文献,关注靶向药的肿瘤基因检测网详细列出了所有从头开始的和获得的遗传改变以及推测的激活途径。
   MET扩增对卡马替尼的主要耐药机制可能高度异质。EGFR的从头T790M突变及其激活的旁路途径与卡马替尼的主要耐药性显着相关。在该人群中,联合靶向治疗是除化疗以外的一种可行的选择。

 
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