基因检测
基因检测
基因检测对遗传性乳腺癌
基因检测对遗传性乳腺癌

  国家综合癌症网络和诸如妇科肿瘤学会之类的组织已发布建议,以帮助临床医生识别患有遗传性癌症综合征的妇女。所引起的种系致病变种遗传性癌症是负责多达乳腺癌的9%和至多所有卵巢,输卵管的20-25%,和原发性腹膜癌病例。牵涉到多个基因,这些基因可能会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。指南指出,怀疑患有遗传性乳腺癌的患者和所有患有上皮性卵巢癌的妇女都应接受遗传咨询,并接受全面的遗传检测。在有适当资源的情况下,将患者转介给遗传咨询师,并在进行基因检测之前进行全面的风险评估。
   HBOC是一种众所周知的癌症综合症,其中有害的BRCA变异体占致病变异体的80%。额外的高风险基因或中度风险基因也与HBOC综合征相关。患有HBOC综合征的人终生罹患卵巢癌和乳腺癌的终生风险升高。现在普遍建议在癌症诊断时进行基因检测,这可能会影响与治疗有关的决定。例如,当前指南建议在患有BRCA1/2相关癌症的患者的不同治疗策略中使用聚ADP-核糖聚合酶抑制剂。病原体变异携带者和高危个体的鉴定可能最终降低癌症的发病率和死亡率。通过为高风险个体提供机会来考虑降低风险的策略,可以在诊断出癌症之前对高危个体进行基因测试以鉴定其病原体,从而显着影响个体的疾病发展轨迹。
   该过程首先是关于遗传咨询和检测的讨论,然后是知情同意。该过程通常涉及患者,其医师和遗传咨询师。先前记录的卵巢癌患者遗传学推荐率约为10%至30%。几年前的几项研究发现,基因检测未得到充分利用,只有不到五分之一的乳腺癌或卵巢癌病史符合接受基因检测的NCCN标准。但自2003年完成人类基因组图谱绘制以来,医学见证所谓的精准医学的诞生:一种精准的疾病治疗和预防方法,旨在通过考虑基因,环境和生活方式。自人类基因组图绘制里程碑以来,由于下一代测序等技术进步,基因测试的速度和准确性发生了革命性变化,这使基因组测试变得更快,更广泛可用,并且还设法降低了相关成本。遗传测试以前曾测试过个体中单个基因的变异。现在,现代基因测试包括大规模的多基因面板测试,该测试会生成大量数据,并更准确地描述为基因组测试。
   完成基因和基因组测试是一项复杂的任务,文献中描述多个障碍:社会心理因素,后勤挑战,成本影响,无法获得遗传咨询服务,提供者推荐率低以及患者对基因信息的健康素养有限。本文的重点是探讨基因组测试对患者和患者护理模型的影响。尽管研究较少,但与基因组测试相关的挑战与癌症患者的护理极为相关。随着基因检测的广泛应用,必须考虑其他障碍,例如在转诊急剧上升的情况下提供遗传服务,在序列变异数量更多的情况下对复杂数据进行解释,在有风险的家庭成员中增加级联检测以改善患者预后,成本效益和疾病预防;认识到当前癌症差异可能恶化,并应对阳性和阴性基因检测结果的社会心理影响,并且了解到对基因检测的更高意识正在促使甚至更年轻的患者继续进行检测。随着越来越多的患者完成基因组检测作为护理标准的一部分,了解这些问题以及它们如何影响精密医学时代的患者护理将变得越来越重要。
   该员工工作组,由美国专业的遗传咨询机构,确定遗传顾问的短缺是存在,并可能持续到2030年目前,机构都面临着满足的需求的增加的挑战,在人的基因超出可用性且可能会持续到不久的将来的服务。为了解决这一差距,一些研究评估现场遗传咨询服务的替代方法,例如电话或视频会议。癌症遗传学的独特之处在于可以通过远程医疗进行初步咨询和测试,并将唾液样本试剂盒发送到患者家中。最初以针对农村地区或前往医院旅行的患者为目标的策略已演变为在许多临床情况下提供遗传服务和专业知识的有前途的策略。在一项将远程遗传学与面对面遗传咨询相比较的随机试验中,患者满意度没有差异,但是面对面咨询的出席率更高。此外,转基因遗传学的平均费用为每届106美元,而住院期间为244美元。评估远程遗传学的可接受性的其他研究得出的结论是,现场虚拟会议受到患者和提供者的好评,受益于成本效益的提高。与许多医疗保健领域类似,冠状病毒疾病19影响遗传服务,导致遗传学转诊急剧减少。但是,据推测,以前在遗传学中确定的远程医疗应用可能会减轻这种影响。
   增加获得遗传服务机会的另一种策略包括扩大医疗保健提供者的作用。在一项被称为主流基因测试的替代性医疗服务提供计划中,其他医疗服务提供者将承担围绕基因服务的部分患者医疗服务。这是肿瘤学家和遗传学家的协作方法,其中受过专门训练的肿瘤学家负责患者的同意,测试协调和结果的传播。然后将具有确定的病原体变体或不确定性显着性变体的个体转介给遗传顾问进行测试后咨询。该方法在简化患者护理方面取得了成功,为患者提供积极的总体体验,并证明成本效益。一项对13项研究的较大的荟萃分析还得出结论,主流途径既可接受又可行。
   从这些研究中可以明显看出,对基因咨询和基因检测的需求的增长促进护理服务方面的有益创新。基因组测试也促使人们对咨询行为和获得知情同意的过程进行检查。无论是亲自还是虚拟地咨询,都是帮助患者了解基因检测的复杂性的基石,但是围绕基因组检测的其他披露是必不可少的。由于健康素养的水平不同,很难描述最新的测试可用性和面板测试的差异。至少可以说,解释基因型是癌症风险的一个组成部分的概念,可以通过环境暴露和其他因素来改变它的概念,而不是健康结果的确切预测指标,这一概念很难解释。此外,大型面板测试和全基因组测序的性能可生成大量数据,更有可能遇到意料之外的结果。面板中包含的基因数量越多,发现具有不明确医学或癌症风险管理建议的遗传变异的机会就越大。
   在美国,HBOC估计会影响超过100万人。级联测试或筛选是对携带病原体变异个体的高危生物亲属的测试。疾病控制与预防中心对遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征,林奇综合征和家族性高胆固醇血症的方法1的基因组应用进行分类,从而特别支持级联筛查的临床应用对于这些综合症。级联筛选的目的是识别,告知并理想地协助监视发现有病原体的高危亲属。这也称为症状前基因检测。级联测试的另一个好处是与单站点测试相关的潜在成本节省。根据1996年的《健康保险和可移植性法案》,医疗保健提供者不得向亲戚披露受保护的健康信息。因此,告知高危亲属的过程通常依赖于被诊断出病原体变体的患者,并提供其测试结果的副本以及书面信息。分发家庭信件取决于正确识别所有风险的家庭成员,先证者与这些家庭成员联系的能力以及有风险的家庭成员了解向他们提供的信息的能力。级联筛选的摄取率无疑令人失望。研究估计,当先证者负责联系其亲属时,级联测试的当前比率为15%至57%。
   从患者到家庭成员的信息传递是需要改进的领域。尽管一些研究认为家庭信件是传播信息的有效方法,但其他研究表明该策略无效。一项研究发现,虽然几乎所有BRCA阳性患者的家庭成员都想知道其风险,但这些人中只有一半知道遗传病原体变异的风险或了解进行级联检测的机会。此外,患者及其家人之间共享基因检测结果的偏好也有所不同。家庭成员似乎更喜欢直接联系医生或诊所,而患者更喜欢间接联系方式。审查122个研究级联测试方法的频谱。得出结论,迄今为止,尚无可确定的策略可优化遗传条件下的级联检测,并强调遗传披露法律因州而异,可能会限制级联筛查计划。罗伯茨等人建议公共卫生方法,例如强制报告可临床治疗的遗传疾病,登记处与医疗机构之间的双向报告以及州卫生部门进行的集中级联筛查,可以帮助提供者与处于危险中的亲戚联系。还建议增加患者的资源和支持,使其更好地准备与家人进行艰难的对话,以此作为改善级联筛查的策略。寻找有效的级联筛查策略是精密医学通过疾病预防影响个人健康,人群健康和卫生系统的重要机会,并且是当今的迫切需求。
   根据变异的DNA序列具有致病性的可能性对遗传变异进行分类。变体分类系统涉及良性,可能良性,可能致病和致病的类别。分配一个变型为正确的组的允许的遗传信息进行适当的管理。另一个组,即致病性可能性最大的最大组,是不确定性显着性的变体。由于NGS技术可同时对数百个DNA片段进行测序,因此越来越多的VUS结果已通过基因测试得到鉴定。由于这些变体位于非编码区或功能相关性较低的DNA结构域中,因此与已知的致病变体相比,VUS对蛋白质功能的影响更难以确定。美国医学遗传学和基因组学院指出,意义不明确的变体不应用于临床决策。当患者收到VUS结果时,这对遗传咨询师和临床医生来说是一个难题。有时,这会导致在等待VUS重新分类时更加关注临床表现和家族史。这也可能导致合并其他证据,例如功能分析以重新分类先前定义的VUS。更好地定义VUS结果是当前的研究领域,体外功能测定,算法和更新的疾病数据库均有助于实现该目标。随着其他信息的更新和VUS结果成为已知实体,由谁负责重新联系患者的问题仍然没有答案。
   如前所述,NGS描述一种高通量大规模并行测序方法,该方法能够对数百个属于人类或肿瘤基因组的DNA或RNA片段进行快速测序。此技术允许单基因或多基因板的分析。当需要进行多基因检测时,使用NGS专家组检测为完成基因组检测提供一种有效且具有成本效益的方法。NGS大大增加的关于遗传变异体信息的量,并有助于患者特异性治疗策略,例如PARP抑制剂的利用患者BRCA相关的癌症。根据外显率,NGS癌症小组的基因可分为3组:高风险,中风险和低或未知风险。大多数遗传变异没有特定的临床治疗方法或风险管理指南。虽然更多数据的想法似乎与更好的结果相关,这还没有被证明是如此。识别低或未知外显率基因中的突变缺乏完善的指导方针,并且已被确定为许多患者的焦虑源。有时,NGS提供的大量信息导致问题多于答案,这一概念被称为下一代测序悖论:面板中测试的基因越多,VUS检测的可能性就越大,测试结果的歧义性也就越大。在当前的临床测试中很容易证明这一点。AmbryGeneticsLab目前提供针对遗传性癌症的全面36种基因检测方法,并在其网站上将其多基因检测方法的VUS检测率为14%,而单基因检测的VUS检测率为2.1%。随着测试变得越来越复杂,并且面板包括越来越多的基因,这种悖论将继续下去,直到可以在VUS上获得更多数据为止。
   NGS数据解释和变体分类的复杂性是临床使用的实时挑战。通常使用数据库来指导遗传学家和临床医生对遗传数据的解释。这样的数据库可以按人群,疾病和序列进行分组。由于大量信息,不正确的变体分类的可能性以及随着有关现有变体的新证据的出现,需要不断更新分类,数据库的使用可能具有挑战性。使用遗传数据治疗单个患者可能会出现问题,ACMG建议不要将分子检测作为疾病诊断的唯一证据。相反,临床和遗传信息应结合使用。例如当分类为“可能致病”的变体表现出与特定疾病相符的临床和影像学发现时,这提供了足够的证据来帮助指导医学决策。考虑到众多的遗传变异,根据单个遗传变异对患者进行临床结局分析所需的样本量要比合理招募用于临床试验或分析的样本量大。通过协作数据共享工作将有关VUS的数据汇总起来,对于阐明美国和世界范围内VUS的结果至关重要。
   已知癌症的发生率和癌症死亡率在不同种族之间有所不同。在美国,由于许多癌症,非裔美国人的死亡率高于所有其他种族裔群体。尽管乳腺癌的患病率相近,但非洲裔美国妇女比白人妇女更容易死于这种疾病。同样,非裔美国人死于前列腺癌的几率是白人,是美国所有人群中前列腺癌死亡率最高的。这些研究结果的根本原因是多方面的,刚刚开始被理解,但需要作出更大努力实现这些趋势逆转为目标。尽管在美国,基因测试的数量有所增加,但在所有种族和族裔群体中,这种体验均不相同。几项研究报告说,通过意识种族显著不同,多白参与者了解比西班牙裔,非洲裔,亚裔或参与者患癌症的风险。研究发现有关信息如何基因将被用于种族和少数族裔之间的不信任更大。人们对基因检测结果缺乏信心,以及对基因检测结果的利用不信任,已成为许多少数族裔参与基因检测的有力威慑力量。因此,基因测试的未充分利用在种族裔少数民族中更为明显。缺乏认识,对感知到的风险的理解,提供者的推荐以及对专业护理的平等获得是导致遗传服务方面持续存在健康差距的主题。基因组检测的不成比例的增加意味着,代表性不足人群的数据将继续受到限制,基因组检测和治疗决策的收益将无法在所有人群中平等地实现。
   未能充分反映出美国种族和种族多样性的数据限制当前遗传基因组研究的普遍性,后续的指南建议可能会扩大已知的差距。对于所有可疑的遗传性癌症综合症患者,现代护理标准应包括平等获得基因检测的机会。较少的有关种族和少数族裔的信息会转化为所有患者和提供者有关可能的病原体变体的信息较少。为了克服大规模基因组数据缺乏多样性的问题,需要加大力度跨卫生系统,学术机构和行业合作伙伴共享临床和基因组数据。
   基因测试可导致心理影响,包括忧虑,焦虑,沮丧和对癌症风险的困惑。在对调查致病变异携带者和非携带者的心理结果的21篇文章的评论中,研究了两类心理影响:困扰和焦虑抑郁。大多数研究报告说,在致病变体的携带者中,困扰个人或应对生活事件的能力增加的苦恼或负面的情绪体验。与非致病性变异载体相比,已观察到致病性变异载体具有更高的焦虑和抑郁水平。有趣的是,一些研究表明,这种心理效应的高峰似乎在6-12个月后恢复到基线水平,而其他研究则有矛盾的发现。在一项针对464名接受BRCA1/2测试的女性的前瞻性研究中,致病变异携带者报告称,在测试五年后,遗传测试困扰持续的时间明显更多,这是通过专门设计用于测量癌症风险的多维评估进行的与非携带者相比,与阳性BRCA1/2致病变异有关的疾病困扰。
   当患者对致病变体测试为阴性,但根据家族病史仍然处于疾病高风险状态时,会产生无意义的测试结果。据报道,与无结果的测试结果相比,BRCA致病变异携带者感知的压力更大,尽管两组之间在临床上明显的抑郁症没有差异。当BRCA携带者经历减少双侧输卵管卵巢切除术的风险时,他们感知到的癌症风险似乎有所降低,但是不幸的是,这并不意味着随着时间的推移,痛苦的减少。此外,一项研究发现,与完全没有接受基因检测但在VUS结果患者中增加的困扰相比,接受了正面基因检测结果的个体的检测后痛苦分数较低。需要注意的重要一点是,无论测试结果如何,种族和少数民族不仅具有较高的模糊VUS结果发生率,而且具有更高的基因检测特定困扰。预测这种困扰应该是测试前咨询的重要组成部分。
   对于那些诊断出卵巢癌的患者,为指导治疗目的而进行的基因检测可能会在心理上影响患者。PARP抑制剂目前用于一线维持和复发治疗。尽管FDA批准的PARP抑制剂适应症不断发展,但具有有害BRCA变异体和同源重组缺陷的患者目前有更多的治疗选择。使用PARP抑制剂的潜力可能是患者进行基因检测的另一个动机。因此,对基因检测结果可能对可用治疗方案的影响的认识也可能导致患者焦虑。何时以及如何向处于危险中的个人告知他们的遗传风险是围绕基因测试影响的研究的另一个中心主题。不建议对18岁以下的年轻人进行级联筛查症状前检测,并且大多数指南不建议在25岁之前增加监测策略。但是,越来越多的个体在18-24岁之间接受检测,可能在没有定义的管理策略的情况下接收结果。考虑到当前的技术,它们也可能有更大的机会接收模糊的VUS结果。这些年轻的人代表一个未被充分研究的群体,但是一些研究人员已经开始确定对于致病性变体的年轻携带者存在的单独关注。与会者被告知在了解其癌症家族史的过程中处于早期阶段,这可能会影响其决策。这个年轻的群体还更加依赖父母的情感和经济支持,同时在风险管理方面也更加紧迫。他们通常打算比预期的时间更早地进行或完成降低风险的程序,这可能与父母的保险计划所涵盖的范围以及面临数十年筛查的意外期望有关。年龄越小,经验得分和MICRA得分越低,表明他们对结果的心理适应性越差。这些发现在其他研究中也得到证实。在未来的研究中,需要强调年轻危险个体在平衡自主权,遗传知识和不断发展的生活状况时需要的纵向支持。
   单基因遗传检测和当今的现代基因组检测对遗传性癌症患者的护理产生了显着的积极影响。由于基因组测试可能会在将来成为患者护理的更大组成部分,因此对于提供商来说,重要的是要注意与基因组测试相关的新问题。基因组测试提供更高的知名度,可用性和纯粹的数据,使癌症治疗取得巨大的飞跃,但是伴随着挑战。测试是超越目前的遗传资源的需求,为更多的人增加不确定性进行基因测试,级联筛查工作令人失望,存在当前健康差距扩大的风险,患者,高危家庭成员和提供者所面临的众多挑战之一,以及对更大心理支持的需求。此外,基因组测试将许多哲学和伦理学问题带到最前沿:一个人如何真正同意患者接受整个基因组以及所有可能的结果?谁负责重新检查和更新患者的VUS结果状态?当提供者涉及具有可变立法的州之间的致病变异患者的家属时,提供者应如何驾驭“无害”和“警告义务”的概念?提供者如何更好地支持那些积极向上的人,阴性和无意义的基因检测结果?在既定指南之前,如何将更多资源用于那些被诊断出具有致病性变异的个体的长期需求?也许最重要的是,无论种族和种族如何,是否存在公平和代表权来提高所有遗传性癌症患者的护理水平?
   在这篇综述中,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网确定几个基因组测试的考虑因素,但是肯定还会有更多的考虑因素。在此审查范围之外的另一个方面是,为现在广泛可用的直接面向消费者的测试确定正确的位置。直接面向消费者的测试是一种基因测试的商业模型,无需遗传咨询师或医疗保健提供者的参与即可直接向消费者销售。这种策略似乎违反直觉,遗传性癌症综合症的基因组检测已成为具有巨大潜力的越来越重要的患者护理辅助手段,这项功能才刚刚开始被认识到。了解并解决当前的患者,高危家庭成员和提供者对基因组测试的担忧,将有助于改善所有人的体验。

 
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