基因检测
基因检测
长QT综合征的基因检测
长QT综合征的基因检测

  越来越多的负担得起的测序技术导致DNA诊断学的爆炸式增长,并为医学基因革命带来了希望。普遍的看法是,从对每个人的基因组序列的初步分析中,可以广泛预测各种情况下的终生风险。所得的序列变体组将定义个体易感的特定性状,从而触发预防措施或靶向疗法的制定。对于每种选定的干预措施,都将在很大程度上确保疗效和安全性。然而,除了已知分子靶标的药物遗传学研究的潜在例外,稳健的基因型-表型相关性非常稀少,并且在大多数情况下,不足以进行严格的风险预测。尽管遗传学已经改变了关注卡马替尼的肿瘤基因检测对疾病生物学的理解,但仔细研究并不能立即证明何时将实现目前针对许多心血管疾病的“基因组革命”。没有什么能像猝死那样测试临床风险预测的工具。即使在遗传条件下,例如长期QT综合征,遗传数据在临床应用中遇到的困难,在这种情况下,猝死的传播风险也比普通人群高数百倍。DNA诊断要改变心血管医学必须克服的障碍。LQTS的基因检测已经商业化了好几年,但是对检测结果的临床实用性进行的严格分析却显示出相当混乱的情况.
   遗传测试通常在具有LQTS家族史且已知突变的人群中进行,但其理论依据经常是有争议的。满足这些LQTS临床标准的个体,无论DNA检测结果如何,都患有遗传性复极障碍,而且遗传数据基本上没有提供其他预测信息。鉴于在这种情况下LQTS的先验概率很高,如果不对不相关个体进行大量研究,则很难估计由于突变引起的任何其他风险的大小。由于影响生殖效率的疾病中从头突变的发生率很高,因此此类研究不太可能可行。即使对于具有确定临床情况和共同突变的近亲,突然死亡的风险也大不相同。尽管如此,家族史始终比特定的DNA序列异常更好地预测结果。确实,在一个大的受影响家庭中,“已知突变”的不一致表型和基因型很可能代表着假阳性基因型,就像它是一种误诊或表型一样。
   在此类家庭中,其临床状况不确定的个体可以通过“阳性”基因检测确定为处于危险中。但是,即使在进行任何临床评估之前,此类个体中LQTS的先验概率为0.5,因此,再次面临由于相关的ECG异常而难以量化由序列信息赋予的额外风险。在这种情况下进行阴性基因检测可能会降低已知突变的因果作用的确定性,因为它消除了所有疑问,并且通常无法使医生或患者放心。在这种模棱两可的情况下,管理策略是由医生和患者对风险的态度决定的,而不是由突变特定结果的任何严格数据决定的。幸运的是,许多患者,特别是那些患有遗传性猝死综合征的家庭的患者,对风险的理解非常细微,这有助于管理讨论。
   即使在具有已知突变的LQTS家族的临床未受影响成员中,基因检测也可能带来困难。在一次评估中,相当大比例的突变携带者具有正常的QT间隔,对于基因型阳性和表型阴性的患者,长期结果尚不清楚。有一些数据表明,即使是基因型阳性的人,自然病史也可能与临床表型相关,但这在家庭之间可能会有所不同,并且与表型的解析度有关。从理论上来说,在一个特征明确的家庭的临床正常成员中进行的阴性基因测试可以消除对该个体及其后代进行未来筛查的需要。这也许是目前基因测试最强大的用途,尽管此处的解释也取决于表型的分辨率和支持所声称突变的致病性的数据。如果有LQTS家族史但无已知突变,则基因检测的效用甚至更低。由于遗传异质性或技术故障,约25%的LQTS家族在筛选已知基因时没有异常。如果没有对整个亲戚的严格基因评估,通常很难在研究环境中确定因果关系的明确归因。
   即使鉴定出序列变体,也可能难以确定其致病性。结果,目前临床上不确定或临床上正常的人的管理变化不太可能基于基因测试的结果。总而言之,基因测试在家族性LQTS中的预测效用是如此取决于疾病的先验可能性,以至于测试结果往往很少或根本没有增量信息。缺乏严格的数据支持基因测试在仔细的家族史和临床评估中的益处。很少考虑对LQTS基因测试的心理影响及其对生活质量的影响。如果医疗消费者要为基因检测付费,他们肯定会要求结果提供一定的附加值。家族性LQTS中基因检测的局限性仅在孤立的患者中得到加强,在这些患者中,强有力的共分离数据不支持给定序列变异的致病性估计。在孟德尔大家庭中,疾病的临床和遗传定义是如此紧密地相互依存,以至于在关注卡马替尼的肿瘤基因检测转向单身患者的预测时,必须格外小心,以免出现循环逻辑。在单基因条件下,存在独特的混杂因素,从而无法将基因型与表型相关性的数据直接翻译给无关的个体,包括共享的遗传或表观遗传修饰语,强烈的确定偏见以及更典型的环境或其他混杂因素。在本期《循环》中,探索先天性LQTS的患病率,并解决这些问题。
   这些研究人员评估15至25天之间的>43000名健康受试者,确定29名个体的QTc可再现延长。另外28例婴儿表现出的QTc间隔为461到470毫秒,其中2例在记录中有进一步的QT延长。筛选QTc>470ms的28名儿童中7个已知QT基因的突变。在这28个人中的12个人中,发现KCNQ1和KCNH2基因的序列异常。其余16名儿童没有证据表明所筛选的基因有任何序列异常。QTc间隔为461到470ms的另外14个个体的遗传评估显示4个进一步的突变。在梳理临床和分子诊断的努力中,突出了LQTS基因型-表型相关性现状引起的不可避免的困境。正如作者所承认的那样,目前尚无用于诊断DNA的金标准,并且相当多的LQTS病例不能通过已知基因的突变来解释。使用保守的遗传诊断方法,患病率估计值为1:1500至1:4350。这些估计值比以前发表的研究建议的要大得多,但其中不包括超过一半的先天性QTc异常的估计值。仅当面对由谁决定的治疗时,DNA诊断的缺乏影响才是显而易见的。所有QTc>470ms的患者均接受治疗,无论其遗传信息如何。
   除非将患者重新分类为新的预后或治疗类别,否则任何测试的价值都是有限的。收集的令人印象深刻的队列最终将对与先天性QTc全谱相关的风险进行定量估计。理想情况下,也将获得与特定序列变异相关的风险信息,但是如前所述,进行充分的能量研究可能不可行,有意义的预测算法不太可能以较高的假阴性率进行分子诊断。然而,如果没有关于基因型和表型的独立预测效用的定量数据,将难以验证基因组序列作为诊断工具。当前的基因型-表型相关性可能仅受缺乏相关经验数据的限制。在本期的第二篇文章中,解决支持LQTS基因测试的数据中的潜在缺陷:基因测序工作的背景“噪声”和致病性的结构预测不准确。为了估计基因测试中的背景噪声,与确定受影响的LQTS病例队列相同的严格性筛选大量对照。正如他们所指出的,这种严格的评估是针对极少数基因进行的,甚至包括那些可用于商业测试的基因。在47%的LQTS病例和6%正常未患病对照中发现错义变异。不幸的是,不可能为所有基因筛选相同的对照。尽管如此,这项研究还是对3个LQTS基因中背景噪声的规模进行现实评估,并提出简单多态性对现有突变数据库的严重污染。
   然后,这些研究者着手解决基因型和表型之间的不完美关系。它们基于通道蛋白中每个功能域的情况和对照中的错义变体的比率,为不同类别的结构变体生成估计的预测值。由于预测值来自用于定义这些相同变体的致病性的数据集,因此外部验证对于确认附加值至关重要。大多数试图改善基因型-表型关系的保真度的算法都具有来自晶体结构或来自具有序列保守性的蛋白质的相关功能测定的综合数据。尽管这对于酶来说可能是可行的,但要应用到参与独特的多分子复合物的通道蛋白,在加工,通过细胞并在膜微结构域之间改组时,要更具挑战性。尚未与野生型等位基因结合研究在异源系统中验证的许多突变,在完整的自然环境中远没有这么多突变,即使是最根本的突变也可能产生不稳定的蛋白质,而不会产生功能性后果。因此,毫不奇怪,即使有了大数据集和复杂的生物信息学算法,关注卡马替尼的肿瘤基因检测也无法为每个序列变异指定分级的致病性。
   关注卡马替尼的肿瘤基因检测的风险预测概念意味着可以与客观的风险收益比进行定量比较。在几个领域,正在进行的工作有望大大改善关注卡马替尼的肿瘤基因检测对基因型和表型之间因果关系的理解。下一代测序技术使基因分型的规模发生了巨大变化,不仅可以对主要的LQTS基因进行有效分析,而且还可以对所有潜在的修饰子进行高效分析。但是,影响QTc等性状的常见修饰子的作用大小很小,并且相互作用也很复杂。面对后极化的最终风险,即使是表观遗传的,环境的和随机的贡献,即使完整的基因组序列都能捕捉到所有对复极的遗传贡献,也可能提供很少的其他信息。这些未知数中的许多未知数,包括基因-基因相互作用和传播的表观遗传贡献,在家族史中至少是部分可访问的,而家族史目前是基因测试的前测概率的主要决定因素。早在基因组序列可行之前,强大的家族史工具的开发和传播将在遗传病的管理中提供实质性的优势。多效性和渗透率的表征,误诊或表型的鉴定以及任何风险评估的明确分母的定义将立即完善当前的基因检测。此类改进的障碍包括缺乏经过遗传培训的临床医生,将家庭信息纳入标准电子病历格式的困难以及患者机密性的限制。创新的信息解决方案,以符合HIPAA要求的方式从亲戚那里获取客观数据,以生成综合但匿名的家庭风险指标。家庭参与控制致命遗传疾病的必要性可能是未来重塑医疗服务方式的模板。
   最终,对基因型-表型关系的真正复杂性进行建模很可能会很难,除非关注卡马替尼的肿瘤基因检测可以在完全天然的生物学环境中凭经验测试特定遗传变异的影响。这可以采取对现有表型分析工具进行创新性重新评估的形式。目前,矢量心电图工具正在开发中,以完善QT间隔的简单持续时间以外的复极分类。在生命的最初几周内,QT反应的详细表征可能是生理应激因素可以提供有关复极化的独特见解,并且是丰富表型的一个例子,它可以推动人类生物学的未来发展。离体细胞表型可能提供进入多种导致特定疾病的相互作用途径的途径,即使特定的测定终点似乎已从猝死中移除。例如,对LQTS突变的评估可能包含吞噬途径的数据,其中涉及KCNH2和其他渠道。为了补充人类基因组计划,关注卡马替尼的肿瘤基因检测必须采取系统的策略来发现新的表型,将所有遗传,表观遗传和环境因素对疾病生理的影响整合在一起:一个人类表型计划。定义明确的扰动可用于定义疾病表型的系统架构,从而扩展新旧表型的动态范围。在LQTS中,关注卡马替尼的肿瘤基因检测可能会挑战现有药物或新型小分子来评估复极化储备。如果想实现预期的遗传革命,则遗传数据必须优于现有的疾病分类器。最终,遗传学可能被证明对突出特定的疾病途径最为有用,然后可以用诱发的表型对其进行系统地测试。

 
肿瘤基因检测网
  肿瘤基因检测网,致力于将基因检测前沿产品带给大家,通过网站、微信、快递等平台,建立起患者和基因检测机构之间直接沟通的桥梁,省去医院、医生、医药销售代表等中间成本,以非常实惠的价格,享受非常前沿的技术,一起战胜癌症。
靶向药物知识
卡马替尼
尼拉帕尼
卡博替尼
奥希替尼
克挫替尼
帕博西尼
奥拉帕尼
布吉替尼
艾曲波帕
乐伐替尼
索拉菲尼