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卡马替尼预防肺动脉平滑肌细胞功能障碍
卡马替尼预防肺动脉平滑肌细胞功能障碍

  肺动脉高压是一种致命的不治之症,其特征是肺血管重构和肺血管阻力逐渐增加,最终导致右心衰竭和死亡。肺血管重塑包括内膜和内膜增厚,以及血管增生性丛状病变的形成,这主要是由肺血管细胞的过度增生和凋亡抗性驱动的。目前PH中的治疗策略针对3种主要信号通路,包括前列环素,内皮素-1和一氧化氮通路。尽管当前疗法对生活质量和临床症状有好处,但是这些集中于血管舒张的可用疗法无法逆转既定的肺血管重构并抑制肺动脉压的逐步升高。因此,必须确定用于治疗PH的新的潜在治疗靶标。
   血管平滑肌细胞是血管中的主要细胞类型。研究表明,肺动脉平滑肌细胞功能障碍在肺血管重塑的病理生理中起着关键作用。MET的异常增殖,迁移和凋亡受损导致肺动脉壁增厚和肌肉发达。此外,有据可查的是,PASMC保留了出色的可塑性,并且可以响应环境压力而经历深刻的表型转换。在此过程中,PASMC可以从收缩表型转变,表达独特的平滑肌细胞选择性分化标记基因谱,包括α-平滑肌肌动蛋白和平滑肌22alpha合成表型,其特征在于波形蛋白,骨桥蛋白和细胞外基质成分的表达增加。这些变化完全导致动脉血管壁变硬,并导致肺动脉阻力增加。因此,已经提出了靶向调节MET功能作为肺血管重塑的治疗方法。
   在某种程度上,PH和癌症具有许多相似的特征,包括持续的增殖,过度的迁移,能量代谢的改变以及细胞分化和凋亡的缺陷。值得注意的是,在PH患者和动物模型中观察到过活跃的表皮生长因子受体信号传导途径。有足够的证据表明EGFR参与肺血管重构。先前的研究表明,EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼可降低单丁香氨酸诱发的PH中的右心室收缩压并改善肺血管重构。然而,拉帕替尼未能抑制MCT诱导的PH或慢性低氧PH。尽管已经讨论了EGFR信号通路参与PH的发病机理,但EGFR-TKI在PH中的疗效尚存争议。因此,EGFR-TKI在PH发病机理中的作用及其潜在机制仍有待进一步阐明。
   卡马替尼是在中国开发的第三代MET扩增抑制剂,可抑制肿瘤血管生成,增殖和转移,并已批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。在这项研究中,关注靶向药的肿瘤基因检测网假设MCT诱导的PH大鼠可能受益于卡马替尼,而EGFR信号可能参与PH中PASMC的表型转换。此外,研究了潜在的细胞和分子机制。
   PH是一种复杂的进行性血管疾病,具有高死亡率,其特征在于肺血管重构。在此,关注靶向药的肿瘤基因检测网报告了证据表明,卡马替尼可有效降低MCT诱导的PH中的RVSP和RVHI。此外,给予卡马替尼降低了肺动脉的内壁厚度,肌肉化程度和血管周纤维化程度,这表明卡马替尼减弱了MCT诱导的肺血管重塑。重要的是,关注靶向药的肿瘤基因检测网的数据显示,依替替尼可保护MET免受EGF诱导的功能障碍,如抑制EGF诱导的增殖,迁移和表型转换所表明的那样,这可能与阻断EGFR-Akt/ERK信号通路有关。
   近年来,已经观察到PH发病机理和致癌作用之间的几种类比。EGFR是受体酪氨酸激酶ErbB家族的成员,也是癌症生物学中研究最广泛的分子之一。越来越多的研究表明,EGFR/ErbB信号传导与PH的病理生物学有关。最近的一些研究证实,EGFR信号在PH动物模型中过度活跃和许多生长因子可通过激活EGFR刺激肺血管细胞生长。此外,EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在MCT诱导的PH的动物模型中显示出治疗功效。与这些发现一致,关注靶向药的肿瘤基因检测网目前的结果证实了艾考替尼可以抑制MCT引起的RVSP升高并预防PH的发生。此外,卡马替尼显着减弱了MCT所致大鼠的肺血管重构。但是,关注靶向药的肿瘤基因检测网未能观察到卡马替尼对RV重构具有完全相反的作用,这与埃罗替尼在MCT诱导的PH中的作用相似。这种作用可以通过以下事实来解释,即心肌可能存在重要的内在机制,这有助于MCT治疗大鼠的RV重塑,而与RV后负荷无关。除了右心室肥大以外,还发现在接受MCT治疗的大鼠中右心室广泛的白细胞浸润。此外,这种作用可能归因于心脏中ErbB受体的表达。心脏发育最可能涉及与ErbB2和ErbB4相关的感应信号,该信号引发心室分化。ErbB2或ErbB4突变小鼠的心脏无法正常发育,并且小鼠表现出不规则的心跳。RV肥大的机制可能独立于EGFR信号传导途径,尚待进一步阐明。
   VSMC是血管的主要细胞成分,主要负责调节血管张力和血流分布。公认的是,MET功能障碍在肺血管重构的发病机理中起重要作用。EGFR家族的所有4个成员以及大多数EGF样配体均由VSMC表达。临床前研究报道,卡马替尼对包括野生型和突变型在内的EGFR成员均显示出有意义的抑制活性,其中野生型EGFR的抑制率为91%。关注靶向药的肿瘤基因检测网的体外数据显示,卡马替尼抑制了EGF诱导的MET过度增殖和迁移,这表明卡马替尼对人MET中的野生型EGFR具有抑制活性。
   越来越多的证据表明,在各种心血管疾病中,VSMC的贡献不是其生长状态的简单改变,而是功能和结构特性的改变,包括基因表达模式和信号传导机制的改变。作为对血管损伤的响应,VSMC可以将其表型从静止收缩转变为迁移增生和合成,这称为表型转变。以前的证据证实,患有特发性肺动脉高压和MCT诱导的PH模型大鼠的PASMC表现出合成表型。关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究结果表明,在MCT诱导的PH大鼠中,肺动脉中的细胞经历了明显的表型转换,而这些变化通过卡马替尼的治疗得以逆转。同样,关注靶向药的肿瘤基因检测网进一步证实在体外研究中,卡马替尼在MET中抑制了EGF诱导的α-SMA和SM22α的下调以及OPN和I型胶原的上调。因此,关注靶向药的肿瘤基因检测网的研究结果表明EGFR信号传导可以调节MET的分化状态和PH中的表型基因表达模式。抑制MET表型转换可能是可替尼对PH的治疗作用的潜在机制之一。
   众所周知,EGFR是信号传导枢纽,参与多种途径的串扰,其下游信号传导主要是MAPK/ERK,PI3K/Akt,janus激酶/信号转导子和转录激活因子以及磷脂酶蛋白。激酶C途径。MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路与VSMC的功能和表型转换有关。MAPK/ERK信号通路的激活导致下游磷酸化和三元复合因子家族蛋白的激活,从而诱导去分化基因的表达。完全活跃的Akt可以在细胞质中调节其下游靶点,从而抑制VSMC中的去分化转变。在本研究中,关注靶向药的肿瘤基因检测网观察到EGF激发可诱导EGFR显着磷酸化,而这种激活被卡马替尼显着阻断。此外,卡马替尼抑制EGF诱导的ERK和Akt磷酸化。根据关注靶向药的肿瘤基因检测网目前的研究,卡马替尼对PASMC的保护作用可能与EGFR-ERK/Akt信号通路有关。
   尽管关注靶向药的肿瘤基因检测网的当前研究证实了卡马替尼对MET功能障碍的保护作用,但事实是卡马替尼只能部分降低EGF促进的几种作用。关注靶向药的肿瘤基因检测网推测可能是由于以下原因。首先,有关癌症研究的文献表明,EGF可以刺激ErbB2-ErbB3异二聚体的形成并激活ErbB2激酶结构域,从而导致随后的依赖ErbB2的下游信号级联反应的启动,从而调节细胞增殖和存活。然而,卡马替尼选择性地仅抑制EGFR而对ErbB2激酶没有影响。第二,已证明多种生长因子通过自身/旁分泌生长途径调节VSMC功能。研究表明,外源性EGF在培养的表皮片中上调EGF家族,转化生长因子-β和血管内皮生长因子的表达。同样,EGF信号转导被确立为在许多癌症类型中正向调节血管内皮生长因子产生的血管生成诱导剂。第三,关注靶向药的肿瘤基因检测网在体外实验中进行的卡马替尼剂量仅通过细胞生存力测定法确定,关注靶向药的肿瘤基因检测网不能排除剂量不足可能是造成这些作用的另一个原因的可能性。总之,ErbB2的激活,外源性EGF诱导的其他生长因子的表达上调以及剂量不足可能导致对PASMC的完全阻断作用失败。因此,需要做进一步的实验以更好地了解卡马替尼将来保护MET功能的机制。
   两者合计,关注靶向药的肿瘤基因检测网的数据表明,卡马替尼可以减弱MCT诱导的肺血管重构并改善PH,这可能归因于通过抑制EGFR-Akt/ERK信号通路对PASMC的保护作用。靶向EGFR信号通路可能是治疗PH的潜在治疗选择。

 
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