基因检测
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具有MET扩增使用大剂量卡马替尼
具有MET扩增使用大剂量卡马替尼

  肺癌,主要是非小细胞肺癌,仍然是最常见的癌症,也是全球癌症相关死亡率的主要原因,2018年估计有210万新病例,180万死亡。MET信号通路在调节癌症发生和发展中的肿瘤发生和细胞存活中起着重要作用,带有MET扩增的NSCLC是肺癌的一种亚型,对小分子MET酪氨酸激酶抑制剂的治疗敏感。MET扩增的频率在全球各地有所不同,大约50%的亚洲NSCLC患者和大约10%的白种人NSCLC患者发生。外显子21中的外显子19缺失突变和L858R突变是两种最常见的MET扩增类型,它们已成为临床上对MET TKIs反应最重要的决定因素。尽管这两个常见突变可以预测MET TKI的临床获益,但在回顾性研究和亚组分析中,研究了基于MET扩增类型对MET TKI可能的敏感性差异,并且21-L858R突变患者中MET TKI的疗效低于19突变患者。报道了Del突变。
   迄今为止,已经广泛研究了MET扩增。卡马替尼是一种高度特异性和选择性的MET TKI,仅在中国批准用于治疗非小细胞肺癌。已证明吉非替尼在晚期NSCLC患者中作为二线/三线治疗具有非劣效,在MET扩增型NSCLC患者中作为化疗优于一线治疗。一项随机研究还发现,与具有脑转移和MET扩增的患者的全脑放疗相比,艾考替尼显着改善了颅内无进展生存期。但是,许多问题仍然没有答案。特别是,很少有前瞻性临床试验专门研究21-L858R突变与19-Del突变之间对卡马替尼的敏感性差异。最近,奥西替尼在具有19-Del突变的患者中的疗效优于在具有21-L858R突变的患者中的疗效。因此,值得考虑的是,携带21-L858R突变的患者是否存在改善对卡马替尼的反应的空间,考虑到先前的研究表明,NSCLC患者在常规剂量的卡马替尼恶化后仍可继续从高剂量的卡马替尼中获益 。
   2007年进行了两项I期研究,以评估口服艾替尼的安全性并确定口服卡马替尼的最大耐受剂量/推荐的II期推荐剂量,分别为每日两次和每天三次 。无论给药途径如何,在整个剂量范围内均观察到良好的安全性和耐受性。对于每天两次接受卡马替尼的患者,在150 mg组中,客观缓解率和疾病控制率分别为30.4%和60.9%,患者完全消退持续了10.3个月,而未观察到缓解进一步增加在200 mg组中。由于每天两次给药方案中的卡马替尼的应答率与厄洛替尼和吉非替尼的试验报告的相比令人满意,因此研究小组决定终止剂量递增。每天两次给药的最高剂量为200 mg。对于每天三次接受卡马替尼的患者,以100 mg,125 mg和150 mg剂量水平进行剂量扩展,每组的ORR和DCR分别为28%和84%,29.2%和83.3%,46.2%和76.9%。卡马替尼的暴露剂量在75至125 mg之间成比例增加。从每天125到150毫克,每天3次观察到少量的饱和曲线。基于安全性,初步疗效和药代动力学结果,于2009年进行了三阶段ICOGEN确诊研究,建议每天三剂125 mg作为推荐剂量。同时,卡马替尼在每天三次至100至500 mg的广泛剂量范围内是安全有效的,从而允许增加剂量的临床应用。Liu和同事报告说,以常规剂量进展后,高剂量的卡马替尼可以继续使NSCLC患者受益,并且每天250或375 mg三次的卡马替尼耐受性良好。鉴于卡马替尼的治疗窗口广阔,增加卡马替尼的剂量可改善疗效,而不会引起NSCLC患者新的安全性问题。因此,进行了一项随机,开放标签的II期临床试验,以探讨高剂量可替尼在未经治疗的具有21-L858R突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。
   INCREASE研究是在中国的17个中心进行的一项随机,开放标签的II期临床试验。符合条件的患者在组织学上已证实是局部晚期或转移性,且以前未接受过NSCLC的治疗,至少有一个可测量的肿瘤病变,东部合作肿瘤小组的工作状态,并且有足够的器官和血液功能。肿瘤组织必须对MET的19-Del突变或21-L858R突变呈阳性筛选时,由中央实验室使用扩增难治性突变系统评估。如果脑部转移瘤患者无症状或通过局部切除和/或放疗而无皮质类固醇维持,则该病无症状或有良好控制。孕妇或哺乳期妇女除外。完整的纳入/排除标准在试验方案中提供。
   这项研究是根据赫尔辛基宣言和良好临床实践的原则进行的。该方案已获得所有参与机构的机构审查委员会的批准,并且所有患者在参加研究前均提供了书面知情同意书。
   在筛查时,基线后4周以及此后每8周通过CT进行肿瘤评估。所有扫描均由不知情的独立审查委员会和研究人员评估。初始反应后4周后确认客观反应。在整个研究过程中对不良事件进行评估,并根据NCI不良事件通用术语标准4.0版对不良事件进行分级。还评估了常规的身体检查和实验室评估以及心电图,以监测安全性。主要终点是PFS,其定义为从随机化日期到IRC评估首次记录放射学确认的进行性疾病或任何原因死亡的时间。在研究者评估的PFS的基础上进行了支持功效分析。次要终点是ORR,DCR,总生存期因任何原因造成的死亡,安全性和耐受性。
   在此II期研究中,探讨大剂量卡马替尼的疗效和安全性,估计样本量是为了检测L858R-HD组和L858R-RD组之间客观应答比例的差异。在CONVINCE研究中,具有21-L858R突变并接受常规剂量的卡马替尼治疗的患者的ORR为47%。假设如果接受大剂量卡马替尼治疗,携带21-L858R突变的患者的ORR为70%,则比例差异为23%。因此,总样本量为162位具有21-L858R突变的患者将使关注靶向药的肿瘤基因检测网在0.05的两尾显着性水平上达到85%的功效。考虑到预期的辍学率,样本量最初设置为186位携带21-L858R突变的患者,
   在改良的意向性治疗人群中进行了功效分析,该人群排除了未接受任何剂量指定研究治疗的患者。在每个协议集中进行支持疗效分析,其中包括无重大方案偏差的患者。安全性分析人群由接受至少一剂治疗并提供安全性数据的所有患者组成。Kaplan-Meier方法用于估计中位PFS和OS,并进行了双面Wilcoxon检验以比较治疗组之间的PFS。使用Cox比例风险模型估算风险比和95%置信区间。评估ORR和DCR并计算95%CI。在安全性分析人群中评估了不良事件,并使用Fisher精确检验比较了其发生率。P <0.05被认为是显着的。关注靶向药的肿瘤基因检测网使用SAS进行所有统计分析。
   在2015年5月22日至2017年11月15日之间,共招募269位患者,其中186位具有21-L858R突变,并随机分配至大剂量卡马替尼和常规剂量的卡马替尼 。其余83例19-Del突变患者被纳入常规剂量的卡马替尼组。5名患者未接受任何剂量的卡马替尼,11名患者的安全性或疗效无法评估,mITT人群中有253名患者。由于主要方案差异,另外有8名患者被排除在每个协议人群之外。在mITT人群中,各组患者的基线特征非常均衡。
   在这项随机,开放标签的II期临床试验中,关注靶向药的肿瘤基因检测网显示,在未接受过治疗的具有21-L858R突变的未接受过局部治疗的初治患者中,高剂量的卡马替尼较常规剂量的卡马替尼延长了3.7个月。具有21-L858R突变的患者大剂量卡马替尼的临床结局与具有19-Del突变的患者常规剂量的卡马替尼的结局相当。虽然大剂量卡马替尼的总体TRAE较高,但3/4级TRAE的发生率与常规剂量相似,从而支持了大剂量方案的临床实用性。
   19-Del和21-L858R突变是最常见的MET扩增亚型,占所有MET扩增阳性NSCLC的90%。尽管它们都被认为是对MET TKIs应答的预测因子,但是当使用MET TKIs治疗时,与21-L858R突变的肿瘤患者相比,具有19-Del突变的肿瘤的患者具有更好的临床预后。一个可能的解释是激酶活性主要取决于催化结构域的构象。最重要的酪氨酸激酶结构域可分为N末端ATP结合叶和C末端底物结合叶。由β-折叠和高度保守的αC-螺旋构成的N瓣在结合口袋的构象变化中起着至关重要的作用。激酶以活性或非活性构象状态存在突变为R后,不能形成疏水核,αC-螺旋保持活跃状态。19-Del突变缩短了与αC-螺旋连接的上部并通过αC-螺旋旋转激活了构象。关注靶向药的肿瘤基因检测网推论具有19-Del突变的MET的结构最易拉紧,从而导致最高的活性。另外,以前的体外研究表明,几种MET TKI在19-Del上的药效高于21-L858R。关注靶向药的肿瘤基因检测网分析了卡马替尼的IC 50,该结果也显示了相似的结果,即卡马替尼对MET 19-Del的作用比21-L858R更有效。临床前研究还显示,19-Del-突变细胞通过抑制Akt和Erk1/2信号对MET TKIs更为敏感。实验模型中的19个Del和L858R突变之间已鉴定出不同的TKI抗药性机制。与以前的研究一致,在本研究中,常规剂量的卡马替尼治疗具有MET 19-Del突变的肿瘤比具有21-L858R突变的肿瘤更有效地被抑制。这些发现表明,具有19-Del突变和21-L858R突变的肿瘤应区别对待。在这项研究中,关注靶向药的肿瘤基因检测网发现在21-L858R突变的肿瘤患者中,高剂量的卡马替尼与常规剂量的卡马替尼相比可显着改善mPFS。在WJTOG3405研究中,L858R-HD组的mPFS为12.9个月,也比先前报道的用一线吉非替尼治疗的L858R突变患者的9.6个月更长。在ORR方面也看到了类似的好处,L858R-HD组的应答率明显高于L858R-RD组。
   根据亚组分析,在基线脑转移的患者中,高剂量的卡马替尼可带来更多的PFS获益。此外,与常规剂量的替尼替尼组相比,大剂量的替尼替尼组中发生脑转移的21-L858R突变患者更少。Arbor及其同事研究了MET扩增的NSCLC和脑转移患者的脉冲剂量/连续剂量厄洛替尼,导致脑转移反应率达到75%。一项I阶段的剂量递增研究发现,脑脊液中的可替尼浓度与血浆之间存在显着相关性,脑脊液渗透率和颅内肿瘤反应均呈剂量依赖性增加。这些发现支持了这样的观点,即增加艾考替尼剂量可能为颅内肿瘤控制提供新的选择。此外,用大剂量吉非替尼治疗了7名MET扩增的NSCLC伴有轻度脑膜转移的患者,在接受1,000 mg吉非替尼的1名患者中发现了剂量限制性毒性,该患者的临床改善和CSF细胞学清除突变为19-Del。目前,在招募MET患者的临床试验中,几种第二代和第三代MET抑制剂均表现出强大的颅内活性突变阳性的NSCLC伴有脑转移。与化疗相比,阿法替尼显着改善了颅内疗效,据报道PFS为8.2个月,ORR为61%–68%。但是,对于21-L858R突变的患者,阿法替尼和化疗之间的颅内PFS中位数无显着差异。Osimertinib是第三代MET-TKI,其开发目的是克服T790M介导的对第三代和第二代MET TKI的获得性耐药性,无论在研究开始时脑转移的状况如何,其疗效始终如一。在脑转移患者中,使用奥西替尼和标准MET TKI的mPFS分别为15.2和9.6个月。因此,尽管缺乏直接比较和研究设计的差异,但21-L858R-HD组基线脑转移患者的14.3个月的mPFS在数值上比奥西替尼观察到的要短,但比阿法替尼观察到的要长。最近,大剂量的奥西替尼显示出具有MET T790M阳性中枢神经系统转移性NSCLC的患者的生存获益和可耐受的安全性,这些患者在先前的MET TKI上进展了。然而,据报道,由奥西替尼引起的充血性心力衰竭可能是由于HER2抑制引起的。此外,与其他TKI相比,奥西替尼组的QT延长,心力衰竭,心力衰竭充血和心房颤动的发生率更高,应考虑进行ECG监测QT延长和监测心力衰竭症状使用osimertinib时。这些结果表明,由于脑转移患者的小样本量或高剂量TKI,需要谨慎考虑其他TKI增加剂量。尽管全脑放射疗法,立体定向放射外科手术和脑肿瘤切除术经常用于脑转移瘤的治疗,但基于现有的MET TKIs开发更多的策略将为临床医生提供更多选择,以个性化治疗策略。关注靶向药的肿瘤基因检测网之前的BRAIN研究表明,对于MET扩增的NSCLC和多发脑转移的患者,与全脑放疗相比,卡马替尼与颅内PFS明显更长的时间相关联,并表明卡马替尼可能是该患者人群的可靠一线治疗选择。但是,关注靶向药的肿瘤基因检测网认为最佳选择取决于疾病的特征,与其他疗法相比,大剂量卡马替尼将带来更多益处的患者需要进一步研究。
   当前可用的MET TKI包括卡马替尼,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,达科替尼和奥西替尼;然而,这些药物的最佳给药顺序是未来的热门话题。FLAURA试验显示,与吉非替尼或厄洛替尼相比,未经奥西替尼治疗的MET扩增阳性晚期NSCLC未经治疗的患者的PFS和OS明显更长。奥西替尼可作为MET扩增患者的标准一线治疗药物。然而,在晚期MET扩增NSCLC的亚洲患者中,与吉非替尼或厄洛替尼相比,奥西替尼未能显示出OS获益。此外,奥西替尼在具有19-Del突变的患者中的疗效优于在具有21-L858R突变的患者中的疗效。最近,Zhao及其同事报道,在外显子19缺失的患者中,奥西替尼与PFS获益最大相关,而吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗与L858R患者的PFS最佳相关,这表明个性化治疗对患者的重要性具有不同突变亚型的。此外,作为一线治疗对奥西替尼耐药的机制仍有待充分阐明。对于第三代和第二代MET TKI,T790M突变是获得性耐药的最常见机制,并已在多达50%的厄洛替尼,吉非替尼或阿法替尼治疗的患者中检测到。虽然III期FLAURA研究表明,对奥西替尼最常见的获得性耐药机制是MET扩增,PIK3CA和KRAS突变,HER2扩增和MET C797S突变。此外,在转移性肺腺癌患者中,对卡马替尼的阳性反应奥西替尼治疗后MET L792H突变。因此,在当前MET扩增阳性的NSCLC的治疗领域中,第三代或第二代MET TKIs仍有空间。与单独的吉非替尼相比,吉非替尼联合卡铂加培美曲塞显着延长了MET扩增的NSCLC患者的中位OS,这是迄今为止最佳的OS获益。此外,在21-L858R突变的患者中,厄洛替尼加贝伐单抗与最佳PFS相关。因此,一线药物疗效的改善对于最大程度延长MET信号抑制的持续时间至关重要,为此有意义的是,增加卡马替尼的剂量可以改善基于21-L858R突变的患者的疗效根据当前INCREASE研究的发现。此外,由于放疗或免疫疗法与靶向药物的联合使用已经改变了癌症治疗的局面,并且联合治疗引起了更大的毒性,因此高剂量卡马替尼的良好安全性将为未来潜在组合的探索提供支持。与其他疗法。
   在这项研究中,高剂量的卡马替尼具有良好的耐受性,其安全性与以前的试验相似。皮疹,腹泻和转氨酶水平升高仍是所有组中最常见的TRAE,大多数严重程度为1/2级且可控制。当可替尼的剂量增加至250 mg时,未观察到新的安全性信号。高剂量卡马替尼的良好安全性对于旨在确认观察到的当前趋势的进一步研究至关重要。
   INCREASE研究的局限性在于样本量是根据估计的ORR确定的,这可能会限制检测所有部门之间mPFS显着差异的能力。因此,应谨慎解释研究结果。尽管如此,INCREASE被设计为探索性II期研究,用于评估高剂量的卡马替尼,该药物在临床实践中将推荐剂量增加了一倍,即使PFS并未达到52%的目标,该数据实际上也显示了PFS的统计学意义。最初通电。关注靶向药的肿瘤基因检测网期望统计上的差异更大(P越小如果在此研究中招募了更多的受试者或观察到了更多的事件,则可以实现这些值,因此有必要进行进一步的研究。关注靶向药的肿瘤基因检测网研究的另一个局限性是缺乏生物标志物分析,关注靶向药的肿瘤基因检测网将尽最大努力收集样本以探索进一步研究的潜在机制。此外,尚待确定的重要临床问题之一是高剂量的卡马替尼是否还能改善MET 19-Del患者的治疗效果,这将在未来的研究中进一步确定。
   总之,INCREASE研究表明,与常规剂量相比,高剂量卡马替尼在具有21-L858R突变的NSCLC患者中具有更好的疗效和可耐受的毒性。对于该患者人群,大剂量卡马替尼可能为临床提供新的选择。

 
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