基因检测
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临床数据是商业秘密吗
临床数据是商业秘密吗

  解释基因组信息的临床意义取决于对DNA序列变体的广泛访问以及有关测试对象的临床信息。一些专有的基因测试提供者已经开发私人控制的数据库,其中包含解释其测试结果必不可少的信息。这可以通过美国Myriad Genetics公司的BRCA1 / 2测试来举例说明。作为BRACAnalysis的提供者,Myriad Genetics是美国唯一的BRCA1 / 2诊断测试产品,也是全球商业上最成功的基因测试产品之一,它是收集临床数据的重要性及其保存意义的出色案例研究。这些数据是私有的。Myriad Genetics通过BRACAnalysis获得市场成功,近一百万患者已经进行BRCA测试,并且与2500家保险公司或付款人签订付款协议。它是美国BRCA测试的唯一商业提供商,这是其专有的美国专利权的结果。1994年,一些科学家与Myriad相关,他们发现BRCA1,如果发生突变,则易患乳腺癌,卵巢癌和某些其他癌症。无数相关的科学家共同发现的BRCA2基因来年。Myriad将其发现申请专利,并从其他公司获得BRCA的专利权。它通过申明其专利并打通美国竞争对手的市场,成为美国BRCA1 / 2的唯一商业测试服务,在2012日历年第二季度的BRACAnalysis测试中产生超过1.05亿美元的收入。
   基于在BRCA测试方面的长期经验,Myriad具有数项竞争优势。它运营着一个高效的实验室,建立使用其服务的卫生专业人员网络,与数百名付款者达成协议,部分基于直接面向消费者的广告获得了品牌认可,并且拥有一支训练有素的销售队伍。虽然这些优点应该遵守的专利状况或数据访问策略的任何变化,无数的进入欧洲,预计今年晚些时候,提供了一个机会来实现对访问策略BRCA基因突变的数据不仅可以用于设置一个有益的先例BRCA但一般用于基因测试,包括全基因组分析。
   大多数接受BRCA测试的患者可以相对直接的方式解释结果-“野生型”无变异,无害的序列变异或明显有害的突变。这样的结果对于受测者及其提供者而言是有价值的,影响到有关治疗选择的决策,包括预防性手术或密切监测和医疗管理。明显破坏蛋白质功能的突变通常在检查时很明显。但是,在少数测试中,很难解释与野生型的序列差异。这些是“未知意义的变量”。将一个氨基酸替换为另一个氨基酸或在内含子-外显子边界附近发生变化的错义突变可能特别难以解释。Myriad声称,导致VUS的案件比例占其手中的3%,而对于大多数欧洲BRCA测试服务而言,这一比例仅为20%。这种差异至少部分是由于Myriad仅拥有解释VUS结果所需的信息。Myriad通过将其作为唯一的BRCA1 / 2来获得这种独家经营权测试提供者自费开发一个广泛的数据库,该数据库将具有不确定意义的变体与表型相关联,详细描述它们在各种人群中的发生频率,并包括对患者家庭的遗传研究。因此,Myriad的专有数据库包含有关变体的信息,这可能是解释该公司比其他公司更成功地解释VUS结果的能力的主要因素。
   为了使患者受益,Myriad使用其数据库来减少其报告VUS的频率。当找到一个新的VUS时,它会为患者的家属提供免费检测,以帮助确定该变异体的重要性。Myriad鼓励拥有VUS的人与家人联系,并提供一封模范信,病人可以寄给他们的亲戚。收集与该VUS相关的临床结局的数据,随着了解到更多,VUS最终可能会被重新分类为有害或中性。相反,有害或中性突变有时会重新分类为VUS。可以访问公共数据库来解释突变,但是外部人员无法访问Myriad的数据库。这种不对称性有临床意义:女人也许能够接受BRCA从马拉维或马耳他,在无数的另一个实验室测试BRCA专利权没有生效,并且测试是完全合法的,但是该实验室将无法访问Myriad的数据,因此将无法解释许多VUS结果。地理不平等现象在医疗产品和服务市场上很普遍。但是,不平等是基于基本科学和医学信息而不是药品或产品的可获得性这一事实改变政策环境,引发了关于当保密性对其临床意义进行独立验证时保持临床相关数据专有的争论。
   在这新的技术,包括全基因组和全基因组测序,已经开始改变基因检测,临床实践的环境,私有数据库提供了无数的无限期独家自主专利的保护。即使Myriad的专利无效,或者新的替代测试技术不会侵犯它们,直到以公开可访问的形式重新创建数据和解释算法之前,竞争服务将只能以两种方式管理VUS结果:通过在Myriad分析样本可以根据专有数据库进行解释,也可以根据不完整的公共数据和算法做出不充分的解释。前者即使在专利权期满后仍保留了Myriad的专有权,而从临床角度来看,后者是不可接受的。无论哪种情况,当前的做法都允许私有化从患者那里获得的有价值的临床数据。
   直到2004年下半年为止,无数人都向公共数据库提供数据,但是从那以后,其贡献就基本上停止了。它最后一次向乳腺癌信息核心存储的数据是在2004年11月。无数官员向关注卡马替尼的肿瘤基因检测网中的一个人解释说,决定不共享数据最初是由于匹配数据格式方面的困难,但在2005年之后,该公司采取蓄意保留数据作为商业秘密的政策。自2004年11月停止公共数据共享以来,Myriad就VUS数据发表一些文章。在2006年之前可以访问数据库的研究人员对VUS进行最广泛的分析,报告他们研究的1433个变异中的18个有害变异和100个中性变异。那些已知重要性的118个序列变异体现在已在公共文献中发表。在该出版物中提到1200多种变体,但是没有列出序列,并且没有详细说明或存放解释算法,其他人可以使用它们来解释数据。因此,描述Myriad'调用'VUS结果的一般方法,但是分析算法和基础序列数据均不可用。与此相反,在两份报告的美国国家科学院的建议,呼吁存放数据和足够的复制和解释方法。
   Myriad在美国享有排他性的测试权,并且对VUS案件的追究使它能够积累在全球BRCA测试解释中拥有专有优势的数据。有些人肯定会指出,这是专利制度所赋予的合法利益,这是Myriad创新的唯一奖励的一部分。专利使Myriad获得了寻求基因检测的人的专有访问权,这反过来又能够产生有价值的数据库。然而,其他人则可能考虑保留未获得专利的患者数据,而不是“促进科学和实用艺术的进步”,而这是美国专利制度所依据的宪法规定。此外,关注于奖励创新的论点还必须考虑到导致孤立性的许多工作。BRCA1 / 2由公共或非营利组织资助完成。保留此类数据作为商业秘密的实际效果是,将Myriad的测试垄断范围扩大到其建立专利的生命周期之外。如果能够适当利用全基因组分析,它将对医疗保健产生重大影响。但是对其实现的最大挑战是正确解释通过分析任何个体的基因组而发现的变体。随着全基因组测序和全外显子测序变得司空见惯,真正新颖的突变率最终将下降。但是,在可预见的将来,每个基因组已测序的个体将具有大量不确定临床意义的变异体。
   诸如卡迪夫的人类基因突变数据库,MutaDATABASE,人类Variome项目数据库,莱顿开放变异数据库以及其他公共数据库等综合数据库将是跟踪和解释VUS数据的重要资源。但是,这些数据库依赖于共享足够的信息以使基因型与表型相关。无数,预防遗传学和医学神经遗传学是仅有的三个不同意向MutaDATABASE提供人类遗传变异数据的实验室,相比之下,已有100多个同意提供突变数据的服务测试服务。基于证据的突变种胚等位基因解释网络于2009年获得美国国立卫生研究院的挑战资助,其重点是解释公共领域BRCA基因的VUS结果。它吸引来自数据库在世界各地应用生物信息学和实验室生物方法来提高VUS解释。ENIGMA可以访问Myriad数据库中的数据,直到2006年为止,但过去5年都没有。这些数据库和研究协会的目标是积累数据并完善解释方法,以创建可公开获得的基础,以改善基因检测的临床解释。随着这些公共资源积累数据,专有数据库的价值最终将受到侵蚀,但与此同时,临床医生将开始订购,而健康计划将为许多无法根据公开信息准确解释的遗传结果支付费用。
   为了解决这个难题,一套政策选择涉及通过应用现有的披露标准来利用科学期刊和组织的影响力。医学期刊和学者对突变的临床解释的数据和方法有合法的主张。2003年美国国家科学院发表的有关基因组数据的报告建议:“作者应在其出版物中包括对该出版物至关重要或不可或缺的数据,算法或其他信息,也就是说,为支持该论文的主要主张和内容所必需的一切”本领域技术人员将能够验证或复制权利要求书。《向医学期刊投稿的统一要求》规定,作者“必须充分详细地确定方法和程序,以使他人能够复制结果”。医学研究所在2012年3月的报告中重申可复制性以及客观,独立地访问数据和算法的重要性,该报告建议“应使用用于开发基于组学的候选测试的数据和元数据可在独立管理的数据库中使用”。移民组织还建议通过公共数据库,出版物或在监管审查过程中完全共享计算机代码和计算方法。这些标准意味着对数据和分析方法的访问规范足以对VUS结果进行临床推断。
   利用发布标准可以带来希望,但也有其局限性。一些期刊已经要求将足以独立解释报告突变的数据公开保存。但是如上所述,Myriad的出版物仅给出研究的1400多个突变中的118个序列,并且不包括解释算法。此外,出版指南仅在寻求出版利益时才适用;它们显然不适用于未发布的VUS数据。作为一个相关选项,列出突变或基因测试的可用性的数据库可以要求测试提供者共享序列数据和解释性算法,作为列出其测试的条件。另外,接收结果的医生或集体代表结果的组织也可能要求访问基础数据和算法。例如,报告这种结果的标准可以由欧洲人类遗传学会或国际科学和医学组织建立。另一组选择将取决于付款人和监管者的权力。付款人目前报销捆绑的基因检测和解释服务。如果不能独立地验证解释,付款人将有充分的理由要求或要求提供临床决定的依据。
   国家卫生系统,保险公司和监管机构可使用多种政策工具来确保独立验证有关基因组变异的临床推论。首先,他们可以要求测试公司自愿采取政策公开共享突变数据。其次,付款人可以拒绝付款,除非共享临床相关数据并就解释的准确性和有效性进行独立验证。此选项进一步分为仅向付款人或提供者披露,或完全公开披露。就是说,如果付款人授权访问数据,则披露可能仅限于监管机构或做出承保范围和付款决定的机构。或者付款人可能需要将数据和解释性算法存储到公共数据库中,以根据IOM建议进行公开和独立的评估。同样,规范基因组测试的国家主管部门可以要求公开披露为上市前批准的条件。第三,国家和国际机构可以通过确保将遗传分析的结果整合到大型数据库中,来资助研究以在专有数据库中重新创建数据。尽管这样的选择是多余的,但因此很昂贵,但可以通过包括基因组和临床数据在内的电子健康记录来实现,或通过为此目的而建立的财团进行建设-收集数据并开发分析方法作为公共研究和临床资源。第四,国家卫生系统可以制定支付政策,以鼓励人们披露解释基因检测所需的数据,例如,建立检测程序,除了执行检测本身之外,还建立公共存款和基因组数据的解释,从而奖励披露信息的公司。有价值的数据。
   专有数据库的当前做法可能会阻碍基因组数据的解释,并阻碍个性化医学的发展。奖励或要求数据共享的政策可以防止由于对遗传变异的临床意义的专有数据访问有限而引起的一些可预见的问题。例如,无数遗传学已利用其BRCA专利成为主导的BRCA测试服务,进而创建有价值的数据库。Myriad清楚地将其专有数据库视为竞争优势的来源,该竞争数据库将在其基础专利到期或在法庭上失效后继续存在。由于具有广泛的知名度和基于数据的明确商业计划,Myriad进入欧洲将迫使政策选择脱颖而出,就像全基因组分析成本的降低带来全球范围的基因组数据泛滥一样。美国的付款人没有预见到数据获取不完全的问题,也没有制定政策来确保对临床预测的独立验证。基因检测公司与美国付款人之间已经签署了数百项协议,这些协议显然不需要披露基础数据,它最终源自并将从中受益-寻求最佳治疗的患者。欧洲,南美,亚洲和其他市场的付款人和监管机构不必如此消极。随着Myriad于2012年进入欧洲,那些在欧洲进行有关基因检测的法规,覆盖范围和费用报销的政策决策者可以确保将解释遗传变异临床意义所需的数据公开化,并进行科学分析。进行审查并使其受益于世界各地的患者和卫生专业人员。

 
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