基因检测
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基因测试的核心
基因测试的核心

  对于那些希望基因测试将彻底改变关注卡马替尼的肿瘤基因检测网预测谁是谁以及谁不会患上重大心脏病的能力的人来说,这不是一个非常快乐的一年。更不用说利用这些知识来做一些关于条件的事情。2月《美国医学会杂志》上的一篇文章发现,当平均追踪12年的19,000名美国妇女时,对其遗传差异的分析“没有改善心血管疾病的风险预测”。6月《科学》杂志上一篇文章的标语宣称“到目前为止,全基因组关联研究尚未发现对心脏健康有重大影响的共同基因”和《纽约时报》同样在6月宣布“经过10年的努力,遗传学家在知道从何处寻找常见疾病的根源方面几乎回到正题”。笼罩在阴暗中的可能是一个好消息星号。它的内容是:如果关注卡马替尼的肿瘤基因检测网将目光从普通的心脏病转移到范围广泛的,较不常见但遗传相关的心脏病上,以上都不是正确的。在过去的五年左右的时间里,测试与基因突变相关的基因突变已经改变了医生诊断疾病,治疗患者并将治疗范围扩大到家庭成员的方式。它还催生了商业基因测试行业,该行业认为它正处于重大飞跃的边缘。
   在两个领域中发生的事情之间的差异是如此之大,以至于总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的基因诊断公司批评的是:称为心脏病的全基因组关联研究,以及针对基因特异性心脏病的单基因测序测试。“这就像将苹果与斑马进行比较。”在加拿大纽芬兰省和拉布拉多省的使用中,可以看到一个测试苹果的经典例子。该公司一直在对心脏疾病进行基因筛查,这种疾病被称为心律失常性右室心肌病。ARVC会导致心脏中的脂肪堆积,通常在没有预警的情况下会产生高度不规则的心跳,然后根本没有心跳。ARVC在体育界已声名狼藉,可以解释为什么以前表面上健康的运动员在比赛后突然倒下。纽芬兰纪念大学的遗传学家兼临床流行病学家说:“直到有人死亡,ARVC经常被发现。”她在该省撰写关于ARVC遗传学的博士学位论文。“而且在纽芬兰家庭中出现的频率比在其他地方更高。”
   尽管据估计,全世界的ARVC折磨着大约五分之一的人口,但这个数字可能高达纽芬兰的千分之一。高发病率是高度渗透性突变的结果,一项对旧记录和家庭圣经的研究表明,这种突变最早是在00年代后期出现在英国移民的后代中。在80年代首次对ARVC进行临床描述后,纽芬兰圣约翰纪念大学的研究人员开始研究该省发生的早期和突发性心脏病的遗传学。1997年该小组开始正式搜索引起这种情况的基因。他们首先将其定位在3号染色体上,然后在2007年发现发生纽芬兰植株突变的确切基因。这项研究取得突破,使科学家能够更精确地衡量纽芬兰的ARVC的致命人口统计数据。当研究18个携带这种突变的大家庭时,最大的一个家庭包括1,200人,其心脏死亡的记录延续了十代之久。结果发现,男性的平均死亡年龄为41岁。女性,可能是由于雌激素的缓解作用,平均死于71岁。
   但同样重要的是,当您知道谁携带基因缺陷时,您可以采取一些措施。纽芬兰的医生现在正在为这种突变的家庭成员提供咨询,以植入心脏除颤器。即使没有明显的心脏病迹象,也要向十几岁的男孩和20多岁的女孩提出建议。考虑到家人早逝的历史,心脏复律除颤器植入是纽芬兰人正在抓住的一种选择。到2009年,向104位携带该突变的成年人提供了ICD,只有9位拒绝植入。干预正在奏效。去年,纪念馆的研究人员报告说,植入了ICD的男性的五年死亡率为零。相比之下,没有植入的男性死亡率为28%。“关注卡马替尼的肿瘤基因检测网能够心脏病发作,过去曾被视为上帝的举动,将其解释为遗传的举动,然后采取一些措施来防止其遗传学过早地杀死人。”是纪念大学分子遗传学教授,他一直在领导该省的突变研究。
   该基因已成为通用ARVC筛选测试的一部分,该通用ARVC筛选测试由位于马萨诸塞州牛顿的PGxHealth提供与该病变体相关的五个基因。但更重要的是,它现已成为PGxHealth心脏病基因筛查套件的一部分。从2004年开始进行长QT综合征测试,这也是一种突发性和出乎意料的心脏杀手,现在PGxHealth可以测试六种独立的心脏病。总共,多家公司正在筛选与遗传相关的心脏病相关的100多个基因。这些测试变得越来越复杂,现在可以量化与每个单独的基因突变有关的病例的百分比。差异相当惊人。因此,尽管在扩张型心肌病中,与该疾病相关的12个基因占病例的比例不超过6%,但在肥厚型心肌病中,几家公司在基因检测中使用的九个相关基因中的两个,占左心室的40%至60%。
   与这些疾病有关的基因数量的增加很重要,这不仅是因为它导致人们对所涉及的生物学途径有更深入的了解,而且因为对于某些基因,一个人携带的特定突变可能具有深远的临床意义。实际上,在过去的几年中,在基因检测之前被视为单一疾病的疾病已被归类为密切相关的疾病,每种疾病都可能表现出不同的症状,并以不同的方式进行治疗。例如,针对LQTS的基因测试可以区分与不同基因相关的几种疾病状况。类型1LQTS占35%,类型2占30%,类型3占10%。当前与该病症相关的其他十个基因仅合计占病例的约2%。
   变体的触发器可能完全不同。1型LQTS的剧烈运动,尤其是游泳与发作和死亡有关。但是,意大利帕多瓦大学的心脏病专家自70年代初以来就一直在研究这种疾病,他说:“关注卡马替尼的肿瘤基因检测网发现,令人惊讶的是,那些2型和3型患者锻炼过程中会冒风险,因为这并不是他们的诱因。”触发2型LQTS的原因是很大的声音,认为电话突然响起或闹钟铃声。相反,在3型LQTS中,最重要的触发因素是抑郁和睡眠。从将疾病分为三种遗传分化疾病之后,还实现个性化医疗梦想的部分实现。现在医生建议患有1型LQTS的人限制剧烈运动,而患有2型或3型的人则不需要。更重要的是,这对药物处方有影响。通常向诊断为LQTS的每个人都提供B受体阻滞剂,对1型LQTS的患者比对2型LQTS的患者明显更具保护作用,也许对3型根本无效。“筛查在许多人看来是不同的,而不仅仅是一种研究工具;它是一种临床工具。毫无疑问,心脏遗传学使关注卡马替尼的肿瘤基因检测网能够改变疾病的治疗方法。
   筛查的临床意义的另一部分是,它为心脏病专家的诊断室增加重要的新工具。当涉及由于遗传异常导致心脏突然停止跳动的疾病时,许多指示心脏病的经典诊断技术都会失败。“很多时候患有这些疾病的人可以正常的心电图,因为您的心电图只是一个点,”马里兰州盖瑟斯堡的一家基因筛查诊断公司表述“这是一分半钟或三分钟,或任何类似的瞬间。如果在此期间内未发生心律失常,您将看不到任何东西。”基因筛查对诊断的重要性的一个标志是专业组织开始建议对引起疾病的基因突变进行筛查成为诊断过程中的正常部分。例如,在诊断ARVC欧洲任务组最近建议的诊断标准进行修改以包括“致病突变分类为相关联的或可能与ARVC/d在受评估患者相关联的识别”。
   心脏病测试的诊断范围不仅可以改善诊断水平,而且现在正迫使医生重新定义他们对患者的看法。传统上,心脏病专家擅长于在他们面前看到疾病,然后将其钉住,攻击,治疗。小儿心脏病专家说,他们的接线方式很难很好地治疗单个患者。他是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的长QT综合征诊所的主任。“从历史上看,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网在心脏病学方面不擅长的是将这些疾病视为遗传疾病,并反映出'我现在必须像家庭医学医生那样思考,现在必须照顾整个家庭。”他说。某些更改需要组织重新配置。指出于2000年在梅奥成立的LQTS诊所,该诊所旨在评估,咨询和治疗所有受影响的家庭成员,无论其年龄大小,而不是让儿童在一个医疗机构中看病,而成年人在另一医疗机构中看病。这很重要,因为可能会有很多家庭成员要接受治疗,特别是如果该基因占主导地位,因此可能会传给近亲的一半。
   哈佛医学院的遗传学家,马萨诸塞州剑桥市PartnersHealthCare个性化遗传医学中心分子医学实验室主任从2004年开始在她的机构中准备关于2,000例肥厚型心肌病患者基因检测的论文至2010年。在对突变测试呈阳性的前533位个体中,有255位随后带来至少一位要进行测试的家庭成员。总的来说,每个家庭平均要接受3.4个人的测试,范围是从一个家庭成员到一个大家庭的33个成员。即便如此,将这些方法扩展到携带基因携带的家庭成员的做法对医生而言仍然是艰巨的任务,部分原因是,“绝大多数医生长大后对遗传学一无所知。”结果,基因诊断公司正试图通过在职员上配备遗传咨询师来弥合信息鸿沟,这些职员的具体职责不是为患者提供咨询,而是为必须治疗他们的医生提供咨询。问题既复杂又多样。例如,家庭测试意味着心脏病专家现在必须在实践中面对一种新的情感因素。“人们不仅要处理家庭成员的死亡,而且要处理现在可能影响家庭其他成员的事情,这会引起很多人的焦虑。GeneDx的遗传咨询师表示,很多人来进行这种类型的检测会产生情绪上的负担。同时,心脏病专家必须处理家庭成员拒绝自己进行基因检测的问题,以及这种无知带来的可怕后果。
   纽芬兰小组在最近的一篇论文中写道,一名31岁的男子拒绝接受测试,即使在其家人中发现了ARVC。随后,他在打高尔夫球时因ARVC身亡。当发现一名训练为成为商业飞行员的纽芬兰年轻人携带ARVC突变而有突然死亡的危险时,得出一个不同而又快乐的结果。遗传学家霍奇金森说:“关注卡马替尼的肿瘤基因检测网只是讨论了一切,他决定改变职业。”对于医生来说,一个有趣的难题是,如果处于高猝死风险中的受试者选择忽略这些信息,而继续从事可能使其他生命处于危险之中的职业,那该怎么办。父母还必须决定是否对他们可能处于危险中的孩子进行突变检测。这些以及其他基因筛查和诊断问题给医学实践带来的困难,已被许多心脏病专家普遍认为不愿扩大其治疗范围,包括为家庭成员提供基因检测和基因咨询服务。有些人认为只有法律上的动力才能改变这一状况。在《美国心脏病学会杂志》的最新社论中指出,只有渎职行为的威胁才会普遍接受所谓的“级联筛查”。他说:“恐怕转折点将是某人因不建议进行基因筛查而被法庭定罪并死亡。”
   尽管针对不常见的心脏病,快速扩展和几乎立即应用基因筛查显然是有益的,但它带来了一些未解决的问题。一是突变的含义和多样性。指出几年前分析的数据,发现数据库中有1000多个突变,“其中850个是致病的,而150个不是致病的。”极端情况还不清楚的是,当涉及突变时,如何区分危险与良性。“当您扫描一大批健康志愿者时……其中会出现罕见的变异,就在氨基酸旁边,会弹出毫无疑问的疾病突变,”更不用说多重突变的影响了。在Rehm的研究中,约有7%的人至少有一个额外的突变。“第二种突变的意义并不总是很清楚。”这使医生感到困惑。“医师们对关注卡马替尼的肿瘤基因检测网所说的'未知意义的变体'有很多疑问。”但是,这对于必须决定是否要开始治疗或采取行动以降低风险的患者和家庭成员而言,可能会更加令人困惑。将发表的论文中描述了当出现阳性突变结果时,一位母亲决定如何严重减少其一个孩子的活动,只是在一年后才被告知实验室对这种疾病进行筛查的人认为该突变是良性的。
   然后是一个问题,即谁支付费用以及他们为测试支付多少费用。确实,人们指出,在支付基因检测费用方面,国家之间的差异几乎是对该国医疗系统的试金石。当LQTS基因的测试于2004年首次投入商业使用时,人们感到非常兴奋,因为人们认为这些测试最终将具有临床意义。这部分是由于商业测试的快速周转时间所致,而不是仅仅由大学实验室监督测试的几个月甚至几年。“但猜猜怎么了?关注卡马替尼的肿瘤基因检测网了解到的是-关注卡马替尼的肿瘤基因检测网的病人保险没有付钱,”。仅在过去的几年中,许多美国付款人才拿到了大部分75%的款项。使他们信服的部分原因是负面筛选的经济学。代替对未知疾病易感性的患者进行年度磁共振成像或心电图检查,可以将非携带者排除在测试清单之外。其他人指出,新西兰和加拿大等地的政府更愿意为放映付费,因为这样做符合他们的长期经济利益。Correlagen首席执行官Margulies说:“为测试付费的付款人与在二十年后为心脏病的治疗付费的人是同一个人。”由于在美国情况并非如此,基因测试价格并不是实际获得的价格,而是付款人与基因筛选公司之间开始谈判的开端水平。“不同的付款人在不同的日子给关注卡马替尼的肿瘤基因检测网支付的金额差别很大。”
   向参与调查的人询问心脏基因测试的未来前景,出现的第一句话是“更多,更好,更便宜”。利用所谓的下一代或第三代测序平台,公司竞相增加被测试的基因数量并降低测试成本。在未来五到十年的每一天,每个人都需要花费不到$1,000对其基因变异进行测试。这可能意味着当今对特定心脏基因的特定检测可能会被归入广义基因筛查中。“我相信关注卡马替尼的肿瘤基因检测网在针对特定疾病的基因测试的十年之内,”。另一方面,认为将不会停止针对遗传性心力衰竭的基因特异性诊断测试。她说,随着基因的增加,复杂性也将增加,“不幸的是,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网将识别出许多关注卡马替尼的肿瘤基因检测网不知道如何解释的东西。”尽管如此,现在正在发生变化。PartnersHealthCare正在为心脏稀有疾病相关的最常见突变中的65-70%进行心脏筛查测试。“我认为关注卡马替尼的肿瘤基因检测网通过这项筛查测试将获得所有阳性结果的一半。您永远不会获得包容性的结果,因为关注卡马替尼的肿瘤基因检测网只会测试关注卡马替尼的肿瘤基因检测网知道其重要性的变体。”这种更改将不会在五到十年之内完成,并且花费1,000美元。“目标是进行低于500美元的测试。关注卡马替尼的肿瘤基因检测网希望在今年年底之前提供这样的测试。”

 
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