基因检测
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卡马替尼在不同实体瘤和基因突变中的功效
卡马替尼在不同实体瘤和基因突变中的功效

  卡马替尼是表皮生长因子受体的第三代抑制剂,已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗具有表皮生长因子受体敏感突变的非小细胞肺癌。此外,埃克替尼还示出了其他实体瘤由从动中度活性的表皮生长因子受体,包括非小细胞肺癌与表皮生长因子受体罕见非抗性的突变,并与食管癌表皮生长因子受体扩增或过度表达。本文综述了卡马替尼在具有不同表皮生长因子受体改变的不同实体瘤中的疗效。
   表皮生长因子受体是一种酪氨酸激酶和原癌基因,在各种实体瘤和正常组织中表达。在正常细胞中,MET接收来自细胞外配体的信号,例如表皮生长因子,转化生长因子α等。配体结合的MET可以与自身形成自体二聚体,或者与Erb-B2受体酪氨酸激酶2形成异源二聚体。二聚体酪氨酸激酶经历自身磷酸化,进而磷酸化下游信号蛋白,从而激活细胞中的信号通路,最终调节靶基因的转录,从而导致细胞存活和增殖。
   在MET下游的信号传导途径中,最重要的是促分裂原激活的蛋白激酶信号传导途径和磷脂酰肌醇4、5-双磷酸3激酶信号传导途径。
   MET在实体瘤中的广泛表达使其成为癌症治疗的良好靶标。在不同的实体瘤中,MET的激活方式不同。在非小细胞肺癌中,这主要归因于MET激酶结构域的突变,导致独立于配体的组成型激活。在头和颈癌和结肠直肠癌,MET扩增或过表达导致配体依赖性活化的异常上调。在神经胶质瘤中,MET配体结合域缺失和MET扩增经常同时发生。由于不同实体瘤中MET激活的方式不同,治疗方法也不同。其中,酪氨酸激酶抑制剂主要用于NSCLC,MET mAb主要用于CRC和头颈癌。用于神经胶质瘤的抗MET疗法仍在临床试验中。
   靶向药卡马替尼是第三代MET TKI,已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗具有MET敏感突变的NSCLC 。与两个早期的第三代MET TKIs相比,艾考替尼具有相似的分子结构。此外,卡马替尼在由MET驱动的其他实体瘤中也表现出临床活性。本文综述了卡马替尼在具有不同MET改变的不同实体瘤中的疗效。
   多项临床试验和回顾性研究表明,对于具有MET敏感突变的NSCLC患者,使用卡马替尼治疗的无进展生存期比化疗延长了3个月,但总体生存期却没有显着差异。在用卡马替尼治疗的NSCLC患者中,与MET野生型患者相比,MET扩增患者的客观缓解率,PFS和OS显着增加。
   此外,一些研究表明,不同的MET扩增对卡马替尼的敏感性可能不同。在用卡马替尼治疗的NSCLC患者中,与MET L858R突变患者相比,MET 19del突变患者的ORR,PFS和OS显着增加。同时,当患者出现耐药性时,19del患者中T790M突变的可能性高于L858R患者。有趣的是,大多数METTKIs具有相似的现象,但达科替尼对19del和L858R的作用相同。
   对于罕见的非耐药性突变,尚无临床试验证明卡马替尼的疗效。一些小样本研究表明,对于这些罕见突变,卡马替尼的ORR,PFS和OS高于MET野生型,但仍低于敏感突变,特别是19del。相对而言,阿法替尼更适合此类患者。
   类似于其它第三代MET TKI中,MET T790M是最突出的抗性突变埃克替尼。对于相对罕见的抗药性突变,没有足够的证据证明卡马替尼的有效性。考虑到卡马替尼的分子结构与厄洛替尼相似,这些突变也可能引起对卡马替尼的耐药。
   多项研究表明,MET野生型NSCLC也可能对MET TKI有反应,ORR约为10%。由于的ORR MET TKI在野生型NSCLC是比基于铂的化疗的低级,MET TKI通常不建议作为第一线治疗此类患者。但是,卡马替尼目前被指定用于NSCLC的二线治疗,而不考虑患者的基因型,可能是因为NSCLC的二线化疗的ORR通常小于10%。
   PD-1/PD-L1 mAb是一类新型的抗肿瘤药物,可以激活患者对肿瘤细胞的免疫反应。PD-1/PD-L1单抗也被批准用于NLCLC的二线治疗。对于MET野生型的患者中,ORR为约15%-20%,并且OS也显著相对于第二线化学疗法。因此,仅可将三氯替尼用于MET野生型NSCLC的应用进一步延迟,仅用于三线或以后的治疗。
   MET以外的基因也可能影响MET TKI的功效。细胞色素P450家族2亚家族C成员19是参与卡马替尼代谢的关键酶之一,因此患者中CYP2C19的酶活性将直接影响卡马替尼的血药浓度。一项研究表明,CYP2C19基因多态性可能会影响卡马替尼的疗效,但这一结果尚未得到前瞻性临床试验的证实。
   当患有NSCLC的患者同时具有多个驱动基因时,由于旁路激活,他们可能对MET TKI有抗性。NSCLC的其他驱动基因包括其他受体酪氨酸激酶,例如ALK受体酪氨酸激酶,ROS原癌基因1,受体酪氨酸激酶和MET原癌基因,受体酪氨酸激酶。还包括MET下游的信号蛋白,例如KRAS和B-Raf原癌基因,丝氨酸/苏氨酸激酶。但是不同的报告中存在矛盾。一例报道两名MET扩增和MET患者扩增对卡马替尼耐药。克唑替尼是ALK,ROS1和MET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可以逆转耐药性。然而,在另一例中,MET和ALK共突变的患者仍对卡马替尼敏感,无需服用ALK TKI 。因此,具有复杂驱动基因的患者对MET TKI的敏感性是一个复杂的问题,需要进一步研究。
   在非小细胞肺癌以外的实体瘤中,MET激活也很常见。有较少的激酶结构域的突变类似于NSCLC,但主要是MET胞外结构域的突变或MET过表达。由于卡马替尼对MET野生型也具有活性,因此希望将适应症扩展到肿瘤的这一部分。
   与CRC相似,一些食管鳞状细胞癌患者具有MET扩增或过表达,但未在ESCC中批准MET mAb。II期临床试验显示,二线卡马替尼对于MET扩增或过表达的ESCC ,其ORR为16.7%,DCR为46.3%,PFS为52天,OS为153天。 。在一项III期临床试验中,二线吉非替尼的MET扩增食管癌的DCR为37%,PFS为1.87个月,OS为4.17个月。PFS明显高于安慰剂。吉非替尼二线治疗MET的PFS野生型食管癌为1.57个月,OS为4.13个月,与安慰剂相比,PFS差异无统计学意义。这表明卡马替尼对MET扩增或过表达的ESCC具有中等活性,可以被认为是ESCC的后治疗方法。
   在鼻咽癌中也存在高比例的MET扩增和过度表达。一项I期临床试验表明,艾考替尼联合强度调制放射治疗可耐受,但并未显着改善ORR 。由于该临床试验不涉及长期随访,因此尚不知道卡马替尼是否可以延长患者的生存期。
   其他实体瘤目前,除NSCLC,ESCC和鼻咽癌以外,尚无卡马替尼在实体瘤中的临床试验。仅报告了少数使用标签外药物的情况。1例胰腺癌患者使用卡马替尼和吉西他滨联合治疗可部分缓解。但是,厄洛替尼的三项III期临床试验结果不一致,这表明MET TKI可能仅对一小部分胰腺癌患者有效。一名MET L858R突变卵巢癌突变患者对艾替尼无反应。小细胞转化是已知的抗性机制MET扩增的NSCLC,即使患者保留MET扩增,患者对卡马替尼仍然不敏感。
   卡马替尼是经中国NMPA批准用于治疗具有MET 19del或L858R突变的NSCLC的第三代MET TKI 。与其他两个的TKI具有相似的分子结构相比,埃克替尼具有相似的疗效,但其药代动力学特征有很大的不同。与吉非替尼和厄洛替尼相比,伊科替尼在体内的代谢速度更快,并且每天需要服用3次。这可能是由于卡马替尼 被CYP2C19和细胞色素P450家族3亚家族A成员4代谢,而吉非替尼和厄洛替尼则主要由CYP3A4代谢。
   第三代MET TKI可以可逆地结合的ATP结合位点MET,从而抑制的磷酸化MET和它的下游途径。尽管第三代TKI对MET野生型具有一定的亲和力,但对某些MET激酶结构域突变具有更高的亲和力。因此这些MET扩增被称为敏感突变。MET敏感突变主要在NSCLC患者中发现,是MET最重要的适应症 TKI。
   第三代TKI对其他MET激酶域突变的亲和力低。T790M是最典型的耐药突变,在新诊断为NSCLC的患者中很少发现,但在50%以前服用过第三代TKI的患者中可以被诱导。其他获得性抗性突变,例如L792F,通常是由第二代或第三代TKI诱导的。20ins是原发性耐药突变,具有这些突变的患者在初始治疗时对TKI耐药。
   也有一些激酶结构域突变,例如T719Q,S768I和L861Q对TKI具有中等亲和力。在NSCLC患者具有这样的突变,第三代TKI的功效是劣于患者的敏感突变。对于这些患者,通常建议服用亲和力更高的第二代TKI,例如阿法替尼。
   在其他实体瘤中,MET很少经历激酶结构域突变,而是扩增,过度表达或细胞外结构域突变。第三代MET TKI对这些MET亚型的亲和力与MET野生型的亲和力相当。对于MET过表达的CRC和头颈癌,临床上更优选MET mAb 。对于表达METvIII的神经胶质瘤,目前尚无标准的抗MET治疗,并且第三代TKI的疗效也很差。总体而言,对于这些MET亚型,第三代TKI仅略高于MET野生型。

 
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