基因检测
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多基因面板测试
多基因面板测试

  人类基因组包含约19,000个基因,其中在线孟德尔遗传数据库中报告约4,000个与孟德尔表型相关的基因。随着遗传和表型多样性的知识随着测序技术的发展而扩展,在临床诊断中使用多基因面板检测的情况已大大增加。随着在以前不知道与疾病相关的基因中继续鉴定出新的基因组变异体,这种变异的临床解释构成对基因组医学的巨大挑战。随着报道与疾病有关的基因数量的不断增加,对基因-疾病关系强度的评估对于解释通过临床分子诊断报告的基因组变异至关重要。具有许多基因的MGPT可能更有可能检测出具有临床意义的发现,但也可能会增加鉴定出的不确定重要性的变体的数量。根据美国医学遗传学学院变体分类指南,病原体和可能的病原体变体在临床上是可行的,而VUS则不可行。因此,临床诊断实验室提供的MGPT必须平衡临床可行发现的增加的检出率,同时尽可能降低VUS率的增加。为此需要进行广泛的审查过程以评估证据并优先考虑可能提供诊断结果的基因。几个小组已经开发出标准化的简历评分系统,以系统地分析支持基因-疾病关系的已发表证据。这些工具可以帮助临床实验室确定最临床相关的基因,以包括在MGPT中。
   对于每个基因,应考虑多条证据,包括所报告的不相关先证者数量,已鉴定的致病性变体数量,基因功能,对模型生物的研究以及其他适用的支持证据。在审查了给定的基因-疾病关系的所有可用证据之后,权衡相关的评分标准,以使分数反映出基因-疾病关系的强度的证据水平。根据CV评分,基因与疾病的关系可分为无证据,有限证据,中度证据,有力证据或确定证据。得分为中等或更高的基因被认为是“特征化”的,得分较低的基因被认为是“候选”基因。这些评分标准可用于解释临床诊断外显子组测序测试的结果以及选择MGPT的基因。在MGPT上包含具有较低CV分数的基因可能导致患者的临床信息不详,并可能使临床医生的结果披露复杂化。这项研究的目的是确定将CV受限的基因与遗传性心血管相关疾病相关联对MGPTs的检出率和VUS负担的影响。
   解决方案机构审查委员会确定该研究不受类别4下的《人类研究保护办公室保护人类受试者的法规》的约束。为了评估使用基于证据的标准化CV评分系统进行面板设计的影响及其对检出率的影响,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网回顾性回顾2010年3月至2016年12月之间提交给AmbryGenetics的3,524个样本的数据,以对其中一个样本进行基因检测13种不同的遗传性心血管疾病MGPT。13种MGPT总共包含106种基因,这些基因与各种类型的心律失常,心肌病,高胆固醇血症以及主动脉瘤和解剖有关。用于严格评估截至2016年12月的这些面板上基因的CV。这些基因被分类为具有有限,中度,强度或确定的CV分数。然后,根据临床实验室的分类方案,比较这四个类别中的致病或可能致病变体的检测率。另外,根据相关的表型,有一些基因具有多个CV评分。在这项研究中,假设每个基因的CV得分较高,因为关注卡马替尼的肿瘤基因检测网的数据集中没有个体患者的表型。
   在13种遗传性心血管疾病MGPT中至少一种所包含的106个基因中,有88%被认为具有特征性,其中42%被定性,17%强,中度29%。发现其余12%的简历有限。在3,524名接受测试的患者中,至少有一项VLP/P的患者中有17%为阳性,只有VUS的患者为38%,而阴性的为45%。总体而言,VLP/P变异体代表了与心血管疾病相关的106个基因中报告的19%的变异,而VUS占了报告的报告电话的81%。但是,在比较跨简历类别的基因时,VLP/P的比例各不相同,随着CV评分强度的提高,VLP/P的比例会增加。在68%的定性基因,67%的强基因和29%的中度基因中发现至少一种VLP/P,而在CV证据有限的基因中未发现VLP/P的发现。此外,分类为定性的基因在每个CV类别的所有可报告变体中的VLP/P率为27%,对于强壮的基因,则为8%,中度为3%,有限度为0%。另外,确定基因的每个CV类别的VUS率为77%,强基因为83%,中度基因为95%,有限基因为100%。在有限的基因中鉴定出的VUS占报告的总VUS的7.8%。
   在106个基因中有51个中至少鉴定出一种VLP/P,而关注卡马替尼的肿瘤基因检测网的队列中55个没有致病性发现。在具有至少一个VLP/P的基因中,有60%被归为确定基因,有24%是强基因,有16%是中度。在MYBPC3和FBN1中,报告的VLP/P数量最高。这些基因的报告结果分别占总数的%和51%。没有发现具有有限CV分数的基因具有VLP/P发现。既没有致病性变种也未报告VUS,这三个基因是CALM1,KCNJ5和LDB3。对于长QT综合征,CALM1和KCNJ5的CV评分分别为强和有限,而DCM和左心室非紧实症的LDB3评分为中度。其余的103个基因至少鉴定出一个VUS。VUS的最高数量在titin;DCM的权威性中报告,占报告的该基因调用总数的89%。尽管titin被归类为DCM的权威,但众所周知,由于其较大的体积,其具有较高的VUS率,从而导致更多的错义变化积累。TTN的疾病机制是功能丧失。因此,截断和移码变体通常是有害的,而没有多个附加证据行则错义变体更难以分类。有趣的是,在比较此数据集中最复杂的心血管疾病专家组的结果时,是否添加TTN,百分率没有差异:两组中9%的结果是VLP/P,91%的结果是VUS,这表明尽管TTN可能会提高VUS率,诊断率也随之增加。相应地,与106例经TTN测试的病例相比,在没有TTN进行测试的101例病例中报告的VLP/P和VUS总数较低。
   检测率和VUS负担似乎受几个因素的影响,包括特定的表型,表型的遗传因素数量和面板大小。通常,较大的面板可能会返回更多阳性的病原体发现,但是,它们也可能增加VUS负担。对接受基因测试的DCM患者进行了评估,观察率随着面板尺寸的增加而增加;接受五基因MGPT的患者中只有10%的患者表现为阳性,而接受46基因的MGPT的患者中有37%的发现为阳性。随着检出率的增加,VUS负担从4.6%分别增加到51%。但数据表明,阳性病原学发现增加的大部分可能来自具有确定,强或中等CV的基因,而那些具有有限CV的基因可能只会增加不确定的发现。
   在一组小儿心肌病患者中,使用以表型为靶标的检测组而不是大型的全心电图检测组,其病原学发现有所增加。当该队列中的测试仅限于以5-24个相关的,建立良好的基因表型为目标的小组时,在32%的个体中检测到阳性病原体发现,而30%的患者返回了VUS结果。在同一项研究中,将这一结果与由46-72个基因组成的大型全心动过组进行比较,其中只有15%的受测个体具有阳性结果,但发现87%的患者具有VUS。实际上,全心力研究中有29个基因,研究没有在任何患者中返回病原学发现,可能是因为它们与患者的表型缺乏相关性,或者是由于与任何患者的CV相关性非常有限心脏表型。因此,排除有限CV的基因可能有助于限制VUS负担而不限制检测组的检测率,因为关注卡马替尼的肿瘤基因检测网数据集中有限基因中100%的发现是VUS结果。进一步的研究比较大型人群中多个以表型为靶标的检测组之间的检出率和VUS负担,可能有助于弄清限制组是否经过临床验证和表型相关基因是否会增加检出率,而不会显着增加VUS负担。值得注意的是,尽管在评估的任何有限基因中均未检测到致病性结果,但也有32%的确定性基因,33%的强基因和71%的中度基因,没有致病或可能的致病结果。这些结果可以由许多因素来解释。即使在建立良好的基因-疾病关系中,疾病的机理也可能取决于基因的变异类型或位置。如果没有对变异的功能分析,很难或不可能解释致病性,而这些变异通常无法用于新的变异体。临床数据不足可能会进一步削弱变异解释,从而排除患者临床表现与遗传结果之间的准确相关性。另外,基因-疾病关系的建立是特征性而非局限性的,而不是量化给定基因对疾病的贡献的比例。这些特征基因中的一些可能没有阳性发现,因为它们极少见,尽管明显支持疾病。
   在对最终受益于循证专家组设计的患者和临床医生以易于理解的方式披露结果的影响方面,这些结果是最重要的考虑因素。对遗传咨询师对VUS结果的信心进行的一项调查显示,尽管大多数咨询师对自己解释和理解VUS结果的能力充满信心,但他们在讨论针对这些结果的可能的临床管理选择以及患者对疾病的理解能力方面缺乏信心结果。确实,许多患者或患者的父母对VUS结果的术语记忆不佳,并且不管提供结果的临床医生的技能如何,都将其错误地解释为“阳性”。虽然这项研究是专门针对BRCA1/2测试和染色体微阵列分析进行的,但重要的是要考虑到,在不增加致病性的情况下可能增加VUS负担可能会在心血管遗传学诊所的背景下引起类似的担忧。
   这项研究有一些局限性。即使在具有确定的CV的基因中,在可用的MGPT中包含较大基因的可能性也增加了更高VUS率的可能性。MGPTs上包含的某些基因尚不清楚疾病的机制,并且功能研究的数量有限,这使得在变异评估中难以解释和确定致病性。即使对于证据更有说服力且CV得分更高的基因,这也有可能导致更高的VUS数量和更低的总体检测率。此外,所有面板类型的订购方式都不相同;一些子面板的订购频率比其他子面板更高,从而导致每个基因接受检测的患者人数不一。此外,由于基于每个基因获得最高CV评分的表型评估结果,并且由于关注卡马替尼的肿瘤基因检测网无法获得该队列中每位患者的详细表型数据,因此无法将结果解释分为多个表型和他们相关基因的CV分数。最后,简历分数取决于变体分类,反之亦然。这种循环逻辑偏向于具有较低CV的基因的重要性,从而导致发现VLP/P的可能性较低。
   基因测试的最终目的是为患者找到答案,以帮助指导其医疗管理,并为尚未出现症状的家庭成员提供预防保健。VUS可能使患者难以理解,并且不能用于指导医疗管理决策。设计面板以限制这些类型的发现将最大程度地提高返回阳性结果的能力,从而使患者更加了解情况和焦虑程度,而不会给临床医生增加额外的负担来解释具有CV证据的基因中的VUS发现。在设计MGPT时,对CV的循证评估强调强调包含具有强烈的基因-疾病关系的基因,同时不强调包含具有有限的基因-疾病关系的基因。

 
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