基因检测
基因检测
基因检测和常见疾病
基因检测和常见疾病

  在二十世纪下半叶开始关注单基因和染色体疾病之后,在过去的二十年中,遗传学和基因组学研究越来越多地转向常见的复杂疾病。常见疾病是医疗保健中经常遇到的疾病。关注卡马替尼的肿瘤基因检测网将使用“复杂疾病”一词来指称具有多种病因的疾病,包括多因素病因和单基因亚群。当讨论本文中的“易感基因”时,指的是具有较低预测价值的遗传变异。通过揭示单基因亚类对常见疾病病因的贡献以及易感基因对多因素病因的贡献,包括复杂的基因-基因和基因-环境相互作用,但是,许多声称大规模的遗传学和基因组学研究将有助于更好的预后,治疗和预防的主张尚未得到证实,并且回顾起来可能过于乐观。通过全基因组关联研究,确实可以获得越来越多的关于易感基因的研究结果。起初复制很困难,但各种关联已得到越来越多的证实。迫切需要评估什么是临床用途或什么不是临床用途。
   研究结果转化为有用的医疗保健应用似乎滞后了。同时,一些缺乏临床实用性的应用程序已直接提供给消费者。如果遗传学和基因组学研究要履行其对改善诊断,治疗和预防的承诺,则需要理解和解决研究结果翻译的困难。目前,遗传学研究界对遗传敏感性测试和筛查对改善医疗质量做出重大贡献的可能性表示怀疑。同时,被认为有用的基因检测在卫生保健中的实施面临几个门槛。回想起来,通过遗传学和基因组学来改善诊断,治疗和预防的承诺可能会被解释为“基因型”:为资助而获得资助的承诺也被发表在科学期刊上,并被媒体所接受。回想起来,几位研究人员已经意识到过高的期望。为了将研究结果转化为适当的临床应用,例如基因检测,需要几个评估阶段。为了评估基因测试和筛选,已经开发了一些标准框架。这些评估框架所需的许多参数尚未提供。
   此外,在欧洲,当前的监管框架并未涵盖在向常规医疗机构或直接销售给消费者之前进行基因测试的独立评估程序。缺乏为上市前审查和上市后监督提供资金的机制。同时,在没有适当监管或独立信息来源和结果解释的情况下,互联网上越来越普遍地面临着针对高风险基因和易感性的基因检测。目前,仅在某些具有高渗透性突变的常见疾病的单基因亚型的情况下,才在医疗保健中对常见疾病进行基因检测,例如糖尿病,乳腺癌和卵巢癌以及结肠癌的MODY亚型。从这些例子中可以学到的任何信息,目前都不应该推论到以低风险基因为基础的药敏试验或筛查的情况。需要探索这种努力的框架。
   这些问题在2007年10月于西班牙塞维利亚举行的研讨会上进行讨论,该研讨会由ESHG的PPPC,欧盟资助的卓越网络,EuroGentest和IPTS共同组织。专家和主要参与者,例如公共卫生基因组学网络的代表,出席了会议。对于PPPC,讲习班的目的是从遗传保健专业人员的角度提出声明和建议。2008年6月,在理事会的ESHG会议和在巴塞罗那的PPPC上讨论了初步文件。为了进一步讨论一些遗传流行病学问题,2008年9月在阿姆斯特丹组织了一个讲习班。建议已被纳入背景文件和建议中。这些声明和建议的草案已分发并发布在网上,以征求意见,在2009年夏季。PPPC和ESHG董事会批准了最终版本。最终文本有望反映出人类遗传学科学和专业界的观点。
   在本文档中,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网将从医疗保健的角度讨论基因检测和常见疾病。基因测试的新可能性使医护人员面临着要测试谁以及要使用哪种测试的问题。术语“常见疾病”用于表示疾病从公共卫生的角度来看是相关的,因为它们的发生频率很高。常见疾病例如是心血管疾病,中风,糖尿病,癌症,痴呆和抑郁症。对于卫生保健从业人员,目前尚不清楚,在患者进入卫生保健的那一刻,这种情况下的常见疾病是否是由于具有严重疾病高风险的一个基因引起的,还是由于几个基因和几个环境因素的结合。对于同时存在两种病因途径的疾病,单基因和多因素的,当患者进入医疗保健时,病因可被认为是“复杂的”。孟德尔疾病的病因也很复杂:一个主要基因,许多修饰基因和一系列环境因素。这不是本文档中“复杂”的意思。
   目前,复杂疾病被重新定义为一系列症状相似但病因却不同的疾病:一些基因,许多基因,基因之间的相互作用,一个或几个环境因素,许多环境因素等。“复杂”之间的主要区别“单基因或孟德尔”是指在孟德尔或单基因疾病中,一个基因的改变是通过该疾病门槛的先决条件,尽管在某些情况下,突变的影响可以通过其他基因变异来调节。基因或表观遗传事件是由环境,生活方式等引起的,而在复杂的疾病中,无论是否会发展该疾病,其严重程度都由复杂的病因来调节。在孟德尔疾病中,由于一种基因,人们越过了疾病的门槛。在复杂的疾病中,需要不同的因素来跨越阈值。在这两种极端之间,您会发现一系列组合,例如BRCA,其中一个基因会使您接近阈值,而其他基因和/或环境因素会促使您超过阈值。孟德尔疾病和亚型对于常见的复杂疾病可能具有重要意义,既可以为病因学途径提供见识,也可以为卫生保健中特定计划的潜在实施提供途径。
   有几种有效的基因检测和筛选定义。就本文档而言,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网将在广义上使用遗传“测试”,而关注卡马替尼的肿瘤基因检测网会使用遗传“筛查”系统地,主动地向某些特定群体的成员提供服务。筛查可能是组织良好的公共卫生计划,通常针对低风险人群。“遗传”测试将定义为对特定疾病或疾病组的一种或多种遗传危险因素进行评估的DNA或生物标记分析。对于常见的复杂疾病的单基因亚型,具有较高疾病风险的基因的遗传变异与疾病之间的关系是公认的,例如,在由BRCA1和BRCA2突变引起的乳腺癌和卵巢癌的情况下,家族性腺瘤性息肉病,遗传性非息肉性结直肠癌,糖尿病的MODY亚型和家族性高胆固醇血症。对于单基因亚型,尽管外显率还不完全,但其预测价值很高。此外,遗传改变与疾病之间存在因果关系。
   揭示遗传变异与常见复杂疾病之间关联的全基因组关联研究的数量正在迅速增加。尽管证据正在积累并且已经确定了几种关联,但是在基因变异和疾病之间的关联复制方面仍需要进行大量工作。特别是,人群之间关联研究结果的比较是一个具有挑战性的问题。此外,基因与基因之间的相互作用以及遗传与环境因素之间的相互作用值得进一步研究,以更好地理解因果关系及其潜在的临床应用。但是,对于最近确定的许多协会,预测值很低。具有变体且会增加患病风险的人的比例并不比人口风险高很多,并且变体不代表因果变体。
   迄今为止,基于遗传学或基因组学研究的最新研究结果对医疗保健应用的承诺被夸大了。在这些新建立的关联的基础上,对改善诊断和预后,治疗和预防几乎没有任何作用,例如生活方式干预或有关常见复杂疾病的有效疗法。将具有低预测价值的基因的研究结果转化为保健实践是有问题的。评估测试是否可以改善医疗保健的主要标准是,它是否在人口水平上是一个良好的预测指标。此外,需要有效的干预措施。大多数遗传变异只能将疾病易感性风险改变1.1-1.6倍,通常情况下,许多遗传变异会影响风险,其中只有少数是已知的或包含在测试小组中。在多态变异的大多数情况下,对于任何干预措施而言,预测值都太小而不合适,并且是否存在风险变异组合是否可以赋予足够高的相对风险以支持建议进行检测或筛查,也存在争议减少干预措施变得可用。
   在不久的将来,将多种遗传变异用于例如大肠癌和乳腺癌可能会发现风险显着增加的个体。这些预测价值足够高以可用于临床应用的基因变体是单基因亚型。组合多个SNP可能无法为目标干预措施提供足够的预测。目前,对于某些疾病,家族史几乎总是一种将风险分层的更有用的方法。对于中度风险基因,在改善诊断方面取得一些成功-例如,在确定HLA亚型以确认Bechterew病和腹腔疾病的诊断方面。在常见疾病的几种单基因亚型的情况下,诊断测试已得到广泛使用,如前面提到的与BRCA1和BRCA2突变,FAP,HNPCC,MODY和FH相关的乳腺癌和卵巢癌的例子所示。
   在过去的几十年中,已经制定了评估基因测试和基因筛选程序的标准。美国疾病控制与预防中心的综合ACCE框架为评估测试设定了当代标准。几个小组进一步修改该框架,该框架不仅评估测试特征,而且评估应用该测试的医学环境,以及单基因测试的医学应用的法律,社会和道德背景。根据ACCE框架,测试首先应具有良好的分析有效性:这是对测试技术准确性的衡量,并定义了测试准确,可靠地衡量其目标的能力。临床有效性定义测试检测或预测目标疾病的能力。临床效用是指当引入临床使用时,该测试会导致改善健康状况的可能性。仅分析有效性方面的信息不足以评估医疗服务中测试的有用性和性能。
   诸如ACCE模型之类的评估框架已经开发用于单基因疾病测试。如果将这些原则应用于常见复杂疾病的基因检测评估中,则尚无许多方面的信息。为了评估特定环境下的临床效用,需要测试特征,疾病知识和干预结果。另外,在许多情况下,缺乏关于所测试的遗传变异体与其他基因,与某种疾病相关的基因变异体或基因变异体组合之间的关系以及诸如药物或生活方式改变之类的干预措施的安全性和有用性的信息。所以,在缺乏有关临床有效性和临床实用性的足够信息的情况下,在常见的复杂疾病中引入基因检测通常为时过早。在不久的将来,在某些卫生保健机构中,可能会引入常见复杂疾病的基因检测,以进行可能具有临床实用性的检测和设置,从而获得有关诊断,预后和疾病管理的其他信息。但是,应仔细监控此介绍,以获取有关该特定设置中测试的有用性和性能的其他信息。
   在考虑实施医疗保健时,应优先考虑对具有临床实用性和成本效益的常见复杂疾病进行基因检测。对于某些疾病,有家族史可以作为风险区分的适当初始来源,从而可以提高进一步测试的效率和成本效益。如果是常见疾病的单基因亚型,则可以在家族病史之后进行有风险的家庭成员的级联筛查。在与BRCA1和BRCA2突变,FAP,HNPCC,糖尿病和FH的MODY亚型相关的乳腺癌和卵巢癌的情况下,这将为健康增长提供现成的机会。由于较高的预测价值和干预措施的可用性,在医疗保健中已实施了常见疾病的单基因亚型检测实例。在某些情况下,与肿瘤诊断规范或治疗选择相关的应用是可行的,例如在乳腺癌肿瘤组织中突变的系统检测或药物不良反应或确定药物剂量的情况下进行药物遗传学检测。目前,在其他情况下对常见疾病的基因检测通常被认为是无用的。
   可以通过互联网或通过柜台直接获得针对普通疾病的基因检测作为直接面向消费者的检测,而无需对临床有效性和实用性进行全面评估。由于仅有关分析有效性的信息不足以评估测试的有用性和性能,因此不应将此信息视为充分的售前评估。过早引入商业基因检测可能会带来一些严重的不利影响。测试结果可能令人困惑或引起关注,可能导致错误的困扰或保证,并且人们可能需要卫生专业人员的额外信息来解释测试结果以及可能的后果或采取的措施。这将意味着额外使用稀缺的医疗资源,否则测试可能只是浪费金钱。因此,过早引入遗传药敏试验也可能严重破坏公众对出于医学目的的遗传检测的信任。
   通常,需要对与个人其他健康和生活方式指标相关的测试结果进行解释,其中可能包括相关的家族病史和与某种疾病有关的其他风险因素。为了充分解释遗传和其他风险信息,关注卡马替尼的肿瘤基因检测网建议在提供针对常见疾病的直接针对消费者的基因检测时,应征询具有足够资格的医疗保健专业人员的建议。如果适用,他们应该能够提供遗传咨询。必须特别注意直接面向消费者的测试的广告宣传,以确保提供足够的信息,并对测试和可能的干预措施提出真实的要求。为了评估这些说法是否真实并评估测试的性能,需要卫生部门的介入。
   监管对于改善用于常见疾病的基因测试的评估程序是必要的,这些测试既可以用于医疗保健中,也可以作为直接面向消费者的测试在互联网上提供。在欧洲法规中,许多基因检测均属于体外诊断的范畴。当前,在IVD指令中,这些测试通常被归类为低风险产品,因此在投放市场之前无需接受独立评估。因此,可能无法评估临床有效性和实用性。上市前审查过程的目标是确保体外诊断设备的标签真实性和真实推广。上市后评估机制尚未建立。建议建立一项国际认可的强制性基因测试的上市前审查法规,其中包括一项针对常见疾病的法规。期望开发一种售后评估程序。成员国对IVD指令的解释不同。新指南应与经合组织分子遗传检测质量保证指南和欧洲委员会《人权与生物医学公约关于为健康目的进行遗传检测的附加议定书》相一致。
   在欧盟内部,各种行为者的倡议应导致共同努力,以统一有关基因检测和筛选的法规,包括对成员国之间常见疾病的基因检测。确保与欧洲委员会的议定书保持一致,将有助于实现协调统一。欧盟和美国之间就常见疾病的基因检测评估进行协调是合乎需要的。但是,协调本身不应局限于法规本身。来自各个感兴趣领域的行为者应达成共识,例如,有关医疗保健和公共卫生方面的专业规程,转诊标准以及行为准则。目前,缺乏用于上市前评估程序的资金。另一方面,研究资金通常基于对研究结果进行评估的承诺,从而为快速推广应用程序提供了额外的动力。为了组织和资助上市前评估,建议利益相关者共同努力。欧洲诊断制造商协会可以作为自我组织的示例,以联合诊断行业并在制定新指南时促进与监管机构的互动。
   在不久的将来,越来越有可能在更个人的层面上了解基因组的功能,并根据个人需求或个体需求对预防,药物,疗法或生活方式干预进行分层。他们的亚群。只有要向人们补偿其医疗保健费用的很大一部分,这才有可能。需要一种集体保险制度来实现分层药物的潜力。以此方式,可以减少由于增加的遗传知识而加剧不平等或在卫生保健中出现不公平歧视的危险。关注卡马替尼的肿瘤基因检测网建议政府针对遗传信息采取其他非歧视性立法,以确保雇主和保险公司均以负责任且符合道德的理由使用遗传信息。对社会和经济弊端的恐惧不应阻止人们出于健康目的而获取有关其遗传构成的信息。应避免基于个人基因组构成的不公平歧视。新测试设备的研发成本很高。申请专利可能是确保投资回报的一种方法。但是,由于对遗传知识的使用和传播的法律限制,研究可能受到阻碍。行业,医疗保健,专业和患者组织以及政府机构的利益相关者之间必须采取协调一致的行动,以平衡行业利益与以负责任的方式提高测试设备可用性的要求。在生物库中存储组织以及有关个人健康和生活方式的信息可能对研究有用。立法对于确保遗传信息的私密性和非歧视性是必要的,以确保持久的公众信任。
   通过低预测价值的测试可获得的信息在一些方面与针对单基因疾病的基因测试有所不同。由于遗传敏感性测试通常仅显示出患某种疾病的风险略有增加,因此心理影响以及对保险公司和雇主的社会后果可能不太明显。但是,在某些情况下,预测性测试不佳会导致心理伤害,例如,试图预测儿童的精神疾病。有必要进行更多的研究,以了解人们对收到此类风险信息的反应方式,以及药敏测试和筛查的社会和道德后果。由于遗传学知识在管理各种疾病中将变得越来越重要,因此应提供临床遗传学方面的专业知识,并应使医疗保健环境中的其他专业人员可以轻松获得这些知识。为了为常见疾病的基因检测做好医疗保健准备,遗传学家和其他医疗保健专业人员之间的合作至关重要。应鼓励建立多学科小组,遗传资源中心,知识转移中心,遗传知识公园等的倡议。
   由于对具有低预测价值的变体的测试不同于对单基因疾病的测试,因此针对不同类型的疾病和既定风险的咨询需求可能会有所不同。如果该测试被认为或声称能够检测出严重状况的高相对风险,因此对人或其近亲的治疗或预防有影响,那么就需要进行测试前和测试后的遗传咨询。目前,在测试具有无贡献家族史的健康个体时,在常见的复杂疾病中很少出现这种情况。但是,如果在某些情况下需要咨询,则临床遗传学家的经验对于支持或教育其他卫生保健提供者可能是有价值的。临床遗传学家应通过促进公众和专业人员的教育和信息,努力避免具有高预测值和低预测值的测试之间的混淆。应当大大提高医疗保健专业人员的基因素养,以使他们能够评估基因检测是否有用,以及回答患者有关基因检测或所获得信息的问题来自商业基因测试。
   公众应该容易获得有关常见复杂疾病的基因检测的高质量信息。实现这一目标的方法之一是使用国家和超国家级可信赖的网站,提供有关基因检测的独立高质量信息,包括具有较低预测价值的检测以及基因检测的优缺点。在中等教育和公共教育中必须作出协调一致的努力,以激发基因素养。患者组织可以在向公众宣传方面起到中介作用。患者可以使用基于患者组织和遗传专家的专业知识的书面文档来告知初级保健专业人员,这些专业人员通常缺乏足够的知识来检测或管理具有遗传成分的疾病。
   对于发展中国家,遗传学的首要任务必须是诊断和照顾与单基因,高渗透性遗传有关的遗传性残疾儿童和成人,然后采取行动预防相关的发病率和死亡率。基因测试在常见的复杂疾病中的应用主要是在富裕国家的医疗保健领域开发的。为了预防和控制最贫穷国家的常见复杂疾病,通过提高生活水平和获得初级卫生保健将大有裨益。在传染病和营养问题开始产生较小影响的国家中,对常见复杂疾病的基因检测可能与减少常见疾病的影响相关。病原生物的遗传研究可能需要在此进行优先排序。研究应集中在特定的遗传结构和人群的健康需求上。发展中国家的卫生保健优先事项应反映在全球研究优先事项中。提高政府对新基因技术的监管和监督的能力将在很大程度上为基因检测带来合理性和证据基础,并应对当今正在影响发达国家的“基因型”。如果基因测试的临床效用和成本效益得到证明,发展中国家政府还有额外的责任,那就是要避免有钱人和无钱人之间的获取差距。

 
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